Studie hodnotící účinek bosentanu na farmakokinetiku lurbinecektinu u pacientů s pokročilými solidními nádory

Kritéria pro zařazení:

1. Dobrovolný podepsaný a datovaný písemný informovaný souhlas před jakýmkoli specifickým postupem studie.
2. Muž nebo žena ve věku ≥ 18 let.
3. Stav výkonnosti (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1.
4. Předpokládaná délka života > 3 měsíce.
5. Patologicky potvrzená diagnóza pokročilých solidních nádorů [s výjimkou primárních nádorů centrálního nervového systému (CNS)], pro které neexistuje schválená terapie.
6. Zotavení do stupně ≤ 1 z nežádoucích účinků souvisejících s léky (AE) z předchozích léčeb, s výjimkou alopecie a stupně ≤2 astenie nebo únavy, podle Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE v.5).

7. Laboratorní hodnoty během čtrnácti dnů před registrací: a) Absolutní počet neutrofilů (ANC) > 2,0 x 109/l, počet krevních destiček > 120 x 109/l a hemoglobin > 9,0 g/dl (pacientům lze před studií podat transfuzi, jak je klinicky indikováno vstup). b) Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 2,5 x horní hranice normy (ULN). c) Celkový bilirubin v séru ≤ 1,0 x ULN. Pokud je celkový bilirubin > 1,0 x ULN, ale ≤ 1,5 x ULN, přímý bilirubin musí být ≤ 1,0 x ULN. d) Albumin ≥ 3,5 g/dl. e) Clearance kreatininu (CLcr) >= 30 ml/min (s použitím Cockcroftova a Gaultova vzorce).

   f) Kreatinfosfokináza (CPK) ≤ 2,5 x ULN.

8. Ejekční frakce levé komory (LVEF) echokardiograficky (ECHO) nebo vícenásobnou akvizicí (MUGA) v normálním rozmezí (podle institucionálních standardů).
9. Důkaz o stavu mimo fertilitu u žen ve fertilním věku (WOCBP). WOCBP musí souhlasit s použitím vysoce účinného antikoncepčního opatření až šest měsíců po ukončení léčby. Protože bosentan může způsobit neúčinnost hormonální antikoncepce, as ohledem na teratogenní účinky pozorované u zvířat, hormonální antikoncepce nemůže být jedinou metodou antikoncepce během léčby bosentanem. Fertilní pacienti mužského pohlaví s partnery WOCBP by měli během léčby a čtyři měsíce po poslední dávce hodnoceného léčivého přípravku (IMP) používat kondomy.

Kritéria vyloučení:

1. Souběžná onemocnění/stavy: a) Anamnéza nebo přítomnost nestabilní anginy pectoris, infarktu myokardu, městnavého srdečního selhání nebo klinicky významného onemocnění chlopní v posledním roce. b) Symptomatická arytmie nebo jakákoli nekontrolovaná arytmie vyžadující pokračující léčbu. c) Známá cirhóza, alkoholem způsobená steatóza nebo chronická aktivní hepatitida. U hepatitidy B to zahrnuje pozitivní test na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) a kvantitativní polymerázovou řetězovou reakci hepatitidy B (PCR nebo HVB-DNA+). U hepatitidy C to zahrnuje pozitivní test na protilátky proti hepatitidě C i kvantitativní hepatitidu C pomocí PCR (nebo HVCRNA+). d) Anamnéza obstrukčního cholestatického onemocnění jater (vhodné pro stentování) nebo biliární sepse v posledních 2 měsících.

   e) Aktivní onemocnění COVID-19 (to zahrnuje pozitivní test na SARS-CoV-2 v nosohltanových/orofaryngeálních výtěrech nebo nosních výtěrech pomocí PCR).

2. Symptomatické, progresivní nebo kortikosteroidy vyžadující dokumentované mozkové metastázy nebo postižení leptomeningeálního onemocnění. Pacienti s asymptomatickými zdokumentovanými stabilními mozkovými metastázami nevyžadujícími kortikosteroidy během posledních čtyř týdnů jsou povoleni.
3. Použití (silných nebo středně silných) inhibitorů nebo induktorů aktivity CYP3A4 během tří týdnů před 1. dnem cyklu 1.
4. Použití substrátů CYP3A4, u kterých je současné podávání se středně silným induktorem CYP3A4 kontraindikováno.
5. Léčba jakýmkoliv hodnoceným přípravkem během 30 dnů před 1. dnem cyklu 1.
6. Těhotné nebo kojící ženy a fertilní pacientky (muži i ženy), které nepoužívají účinnou metodu antikoncepce.
7. Psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování studijních požadavků.