Studie zur Bewertung der Wirkung von Bosentan auf die Pharmakokinetik von Lurbinectedin bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

1. Freiwillige unterzeichnete und datierte schriftliche Einverständniserklärung vor einem bestimmten Studienverfahren.
2. Männlich oder weiblich mit einem Alter von ≥ 18 Jahren.
3. Leistungsstatus (PS) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1.
4. Lebenserwartung > 3 Monate.
5. Pathologisch bestätigte Diagnose von fortgeschrittenen soliden Tumoren [mit Ausnahme von primären Tumoren des Zentralnervensystems (ZNS)], für die es keine zugelassene Therapie gibt.
6. Wiederherstellung auf Grad ≤ 1 von arzneimittelbedingten unerwünschten Ereignissen (AEs) früherer Behandlungen, ausgenommen Alopezie und Asthenie oder Müdigkeit ≤ 2. Grades gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE v.5) des National Cancer Institute.

7. Laborwerte innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung: a) Absolute Neutrophilenzahl (ANC) > 2,0 x 109/L, Thrombozytenzahl > 120 x 109/L und Hämoglobin > 9,0 g/dL (Patienten können vor der Studie je nach klinischer Indikation transfundiert werden Eintrag). b) Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 2,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN). c) Gesamtbilirubin im Serum ≤ 1,0 x ULN. Wenn das Gesamtbilirubin > 1,0 x ULN, aber ≤ 1,5 x ULN ist, muss das direkte Bilirubin ≤ 1,0 x ULN sein. d) Albumin ≥ 3,5 g/dl. e) Kreatinin-Clearance (CLcr) >= 30 ml/min (unter Verwendung der Formel von Cockcroft und Gault).

   f) Kreatinphosphokinase (CPK) ≤ 2,5 x ULN.

8. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) durch Echokardiographie (ECHO) oder Multiple-Gated Acquisition (MUGA) im Normalbereich (gemäß institutionellen Standards).
9. Nachweis des nicht gebärfähigen Status für Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP). WOCBP muss zustimmen, bis zu sechs Monate nach Beendigung der Behandlung eine hochwirksame Verhütungsmaßnahme anzuwenden. Da Bosentan hormonelle Kontrazeptiva unwirksam machen kann und unter Berücksichtigung der bei Tieren beobachteten teratogenen Wirkungen, können hormonelle Kontrazeptiva nicht die einzige Verhütungsmethode während der Behandlung mit Bosentan sein. Fruchtbare männliche Patienten mit WOCBP-Partnern sollten während der Behandlung und für vier Monate nach der letzten Dosis des Prüfpräparats (IMP) Kondome verwenden.

Ausschlusskriterien:

1. Begleiterkrankungen/Zustände: a) Vorgeschichte oder Vorhandensein von instabiler Angina pectoris, Myokardinfarkt, dekompensierter Herzinsuffizienz oder klinisch signifikanter Herzklappenerkrankung innerhalb des letzten Jahres. b) Symptomatische Arrhythmie oder jede unkontrollierte Arrhythmie, die eine fortlaufende Behandlung erfordert. c) Bekannte Zirrhose, alkoholinduzierte Steatose oder chronisch aktive Hepatitis. Bei Hepatitis B umfasst dies einen positiven Test sowohl auf das Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) als auch auf die quantitative Hepatitis-B-Polymerase-Kettenreaktion (PCR oder HVB-DNA+). Für Hepatitis C umfasst dies einen positiven Test sowohl auf Hepatitis C-Antikörper als auch auf quantitative Hepatitis C durch PCR (oder HVCRNA+). d) Vorgeschichte einer obstruktiven cholestatischen Lebererkrankung (geeignet für Stenting-Verfahren) oder biliäre Sepsis in den letzten 2 Monaten.

   e) Aktive COVID-19-Erkrankung (dazu gehört ein positiver Test auf SARS-CoV-2 in Nasopharynx-/Oropharynxabstrichen oder Nasenabstrichen durch PCR).

2. Symptomatische, fortschreitende oder Kortikosteroid-erfordernde dokumentierte Hirnmetastasen oder eine leptomeningeale Erkrankung. Patienten mit asymptomatischen dokumentierten stabilen Hirnmetastasen, die in den letzten vier Wochen keine Kortikosteroide benötigten, sind zugelassen.
3. Anwendung von (starken oder mäßigen) Inhibitoren oder Induktoren der CYP3A4-Aktivität innerhalb von drei Wochen vor Tag 1 von Zyklus 1.
4. Anwendung von CYP3A4-Substraten, bei denen die gleichzeitige Verabreichung mit einem mäßigen CYP3A4-Induktor kontraindiziert ist.
5. Behandlung mit einem beliebigen Prüfprodukt innerhalb der 30 Tage vor Tag 1 von Zyklus 1.
6. Schwangere oder stillende Frauen und Patientinnen im gebärfähigen Alter (Männer und Frauen), die keine wirksame Verhütungsmethode anwenden.
7. Psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Erfüllung der Studienanforderungen einschränken würden.