Badanie oceniające wpływ bozentanu na farmakokinetykę lurbinekdyny u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi

Kryteria przyjęcia:

1. Dobrowolna podpisana i opatrzona datą pisemna świadoma zgoda przed jakąkolwiek określoną procedurą badania.
2. Mężczyzna lub kobieta w wieku ≥ 18 lat.
3. Stan sprawności (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1.
4. Oczekiwana długość życia > 3 miesiące.
5. Patologicznie potwierdzone rozpoznanie zaawansowanych guzów litych [z wyjątkiem pierwotnych guzów ośrodkowego układu nerwowego (OUN)], dla których nie istnieje zatwierdzona terapia.
6. Powrót do stopnia ≤ 1 po zdarzeniach niepożądanych związanych z lekiem (AE) z poprzedniego leczenia, z wyłączeniem łysienia i osłabienia lub zmęczenia stopnia ≤ 2, zgodnie z Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE v.5) Narodowego Instytutu Raka.

7. Wartości laboratoryjne w ciągu czternastu dni poprzedzających rejestrację: a) Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) > 2,0 x 109/l, liczba płytek krwi > 120 x 109/l i stężenie hemoglobiny > 9,0 g/dl (pacjenci mogą być przetoczeni zgodnie ze wskazaniami klinicznymi przed badaniem wejście). b) Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤ 2,5 x górna granica normy (GGN). c) Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≤ 1,0 x GGN. Jeśli bilirubina całkowita jest > 1,0 x GGN, ale ≤ 1,5 x GGN, bilirubina bezpośrednia musi wynosić ≤ 1,0 x GGN. d) Albumina ≥ 3,5 g/dl. e) Klirens kreatyniny (CLcr) >= 30 ml/min (stosując wzór Cockcrofta i Gaulta).

   f) Fosfokinaza kreatynowa (CPK) ≤ 2,5 x GGN.

8. Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) w badaniu echokardiograficznym (ECHO) lub akwizycji wielobramkowej (MUGA) w zakresie prawidłowym (zgodnie ze standardami instytucjonalnymi).
9. Dowody braku możliwości rodzenia dzieci dla kobiet w wieku rozrodczym (WOCBP). WOCBP musi wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznego środka antykoncepcyjnego do sześciu miesięcy po zakończeniu leczenia. Ponieważ bozentan może powodować nieskuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych, a biorąc pod uwagę działanie teratogenne obserwowane u zwierząt, hormonalne środki antykoncepcyjne nie mogą być jedyną metodą antykoncepcji podczas leczenia bozentanem. Płodni mężczyźni z partnerami WOCBP powinni używać prezerwatyw podczas leczenia i przez cztery miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego produktu leczniczego (IMP).

Kryteria wyłączenia:

1. Współistniejące choroby/stany: a) W wywiadzie lub obecność niestabilnej dławicy piersiowej, zawału mięśnia sercowego, zastoinowej niewydolności serca lub klinicznie istotnej wady zastawkowej w ciągu ostatniego roku. b) Objawowa arytmia lub jakakolwiek niekontrolowana arytmia wymagająca ciągłego leczenia. c) Rozpoznana marskość wątroby, stłuszczenie wątroby wywołane alkoholem lub przewlekłe czynne zapalenie wątroby. W przypadku wirusowego zapalenia wątroby typu B obejmuje to pozytywny wynik zarówno testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg), jak i ilościowej reakcji łańcuchowej polimerazy wirusa zapalenia wątroby typu B (PCR lub HVB-DNA+). W przypadku wirusowego zapalenia wątroby typu C obejmuje to dodatni wynik testu zarówno na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C, jak i ilościowego testu na zapalenie wątroby typu C metodą PCR (lub HVCRNA+). d) Przebyta w ciągu ostatnich 2 miesięcy obturacyjna cholestatyczna choroba wątroby (nadająca się do zabiegu stentowania) lub posocznica dróg żółciowych.

   e) Aktywna choroba COVID-19 (obejmuje to dodatni wynik testu na obecność SARS-CoV-2 w wymazach z jamy nosowo-gardłowej/ustno-gardłowej lub wymazach z nosa metodą PCR).

2. Objawowe, postępujące lub wymagające kortykosteroidów udokumentowane przerzuty do mózgu lub zajęcie opon mózgowo-rdzeniowych. Dopuszcza się pacjentów z bezobjawowymi udokumentowanymi stabilnymi przerzutami do mózgu niewymagającymi kortykosteroidów w ciągu ostatnich czterech tygodni.
3. Stosowanie (silnych lub umiarkowanych) inhibitorów lub induktorów aktywności CYP3A4 w ciągu trzech tygodni przed 1. dniem cyklu 1.
4. Stosowanie substratów CYP3A4, w przypadku których przeciwwskazane jest jednoczesne podawanie z umiarkowanymi induktorami CYP3A4.
5. Leczenie jakimkolwiek badanym produktem w ciągu 30 dni przed 1. dniem cyklu 1.
6. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią oraz płodne pacjentki (mężczyźni i kobiety), które nie stosują skutecznej metody antykoncepcji.
7. Choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczałyby zgodność z wymogami badania.