Estudo para avaliar o efeito da bosentana na farmacocinética da lurbinectedina em pacientes com tumores sólidos avançados

Critério de inclusão:

1. Consentimento informado voluntário assinado e datado antes de qualquer procedimento específico do estudo.
2. Homem ou mulher com idade ≥ 18 anos.
3. Status de desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1.
4. Expectativa de vida > 3 meses.
5. Diagnóstico patologicamente confirmado de tumores sólidos avançados [exceto para tumores primários do sistema nervoso central (SNC)], para os quais não existe terapia aprovada.
6. Recuperação para grau ≤ 1 de eventos adversos relacionados ao medicamento (EAs) de tratamentos anteriores, excluindo alopecia e grau ≤ 2 astenia ou fadiga, de acordo com o National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE v.5).

7. Valores laboratoriais dentro de quatorze dias antes do registro: a) Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) > 2,0 x 109/L, contagem de plaquetas > 120 x 109/L e hemoglobina > 9,0 g/dL (os pacientes podem ser transfundidos conforme indicação clínica antes do estudo entrada). b) Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤ 2,5 x limite superior da normalidade (LSN). c) Bilirrubina total sérica ≤ 1,0 x LSN. Se a bilirrubina total for > 1,0 x LSN, mas ≤ 1,5 x LSN, a bilirrubina direta deve ser ≤ 1,0 x LSN. d) Albumina ≥ 3,5 g/dL. e) Depuração de creatinina (CLcr) >= 30 mL/min (pela fórmula de Cockcroft e Gault).

   f) Creatina fosfoquinase (CPK) ≤ 2,5 x LSN.

8. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) por ecocardiografia (ECO) ou aquisição múltipla (MUGA) dentro da normalidade (de acordo com os padrões institucionais).
9. Evidência de status não fértil para mulheres com potencial para engravidar (WOCBP). WOCBP deve concordar em usar uma medida contraceptiva altamente eficaz até seis meses após a descontinuação do tratamento. Uma vez que o bosentano pode tornar os contracetivos hormonais ineficazes e tendo em conta os efeitos teratogénicos observados em animais, os contracetivos hormonais não podem ser o único método de contraceção durante o tratamento com bosentano. Pacientes do sexo masculino férteis com parceiros WOCBP devem usar preservativos durante o tratamento e por quatro meses após a última dose do medicamento experimental (PIM).

Critério de exclusão:

1. Doenças/condições concomitantes: a) História ou presença de angina instável, infarto do miocárdio, insuficiência cardíaca congestiva ou doença valvular clinicamente significativa no último ano. b) Arritmia sintomática ou qualquer arritmia descontrolada que exija tratamento contínuo. c) Cirrose conhecida, esteatose induzida por álcool ou hepatite crônica ativa. Para hepatite B, isso inclui teste positivo para antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) e reação em cadeia da polimerase da hepatite B quantitativa (PCR ou HVB-DNA+). Para hepatite C, isso inclui teste positivo para anticorpo de hepatite C e hepatite C quantitativa por PCR (ou HVCRNA+). d) História de doença hepática colestática obstrutiva (adequada para procedimento de stent) ou sepse biliar nos últimos 2 meses.

   e) Doença COVID-19 ativa (inclui teste positivo para SARS-CoV-2 em zaragatoas nasofaríngeas/orofaríngeas ou zaragatoas nasais por PCR).

2. Metástases cerebrais documentadas sintomáticas, progressivas ou que requerem corticosteróides ou envolvimento de doença leptomeníngea. Pacientes com metástases cerebrais estáveis ​​documentadas assintomáticas que não requerem corticosteróides durante as últimas quatro semanas são permitidos.
3. Uso de inibidores (fortes ou moderados) ou indutores da atividade do CYP3A4 dentro de três semanas antes do Dia 1 do Ciclo 1.
4. Uso de substratos do CYP3A4 para os quais a administração concomitante com indutor moderado do CYP3A4 é contraindicada.
5. Tratamento com qualquer produto experimental dentro dos 30 dias anteriores ao Dia 1 do Ciclo 1.
6. Mulheres grávidas ou amamentando e pacientes férteis (homens e mulheres) que não estejam usando um método contraceptivo eficaz.
7. Doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam o cumprimento dos requisitos do estudo.