Undersøgelse for at evaluere effekten af ​​bosentan på farmakokinetikken af ​​lurbinectedin hos patienter med avancerede solide tumorer

Inklusionskriterier:

1. Frivilligt underskrevet og dateret skriftligt informeret samtykke forud for enhver specifik undersøgelsesprocedure.
2. Mand eller kvinde med en alder ≥ 18 år.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus (PS) ≤ 1.
4. Forventet levetid > 3 måneder.
5. Patologisk bekræftet diagnose af fremskredne solide tumorer [undtagen primære centralnervesystem (CNS) tumorer], for hvilke der ikke findes nogen godkendt behandling.
6. Genopretning til grad ≤ 1 fra lægemiddelrelaterede bivirkninger (AE'er) fra tidligere behandlinger, ekskl. alopeci og grad ≤2 asteni eller træthed, ifølge National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE v.5).

7. Laboratorieværdier inden for fjorten dage før registrering: a) Absolut neutrofiltal (ANC) > 2,0 x 109/L, blodpladetal > 120 x 109/L og hæmoglobin > 9,0 g/dL (patienter kan få transfunderet som klinisk indiceret før undersøgelsen indgang). b) Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 x øvre normalgrænse (ULN). c) Total bilirubin i serum ≤ 1,0 x ULN. Hvis total bilirubin er > 1,0 x ULN, men ≤ 1,5 x ULN, skal direkte bilirubin være ≤ 1,0 x ULN. d) Albumin ≥ 3,5 g/dL. e) Kreatininclearance (CLcr) >= 30 ml/min (ved brug af Cockcroft og Gaults formel).

   f) Kreatinfosphokinase (CPK) ≤ 2,5 x ULN.

8. Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) ved ekkokardiografi (ECHO) eller multiple-gated acquisition (MUGA) inden for normalområdet (i henhold til institutionelle standarder).
9. Bevis på ikke-fertil status for kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP). WOCBP skal acceptere at anvende en yderst effektiv præventionsmiddel op til seks måneder efter seponering af behandlingen. Da bosentan kan gøre hormonelle præventionsmidler ineffektive, og under hensyntagen til de teratogene virkninger observeret hos dyr, kan hormonelle præventionsmidler ikke være den eneste præventionsmetode under behandling med bosentan. Fertile mandlige patienter med WOCBP-partnere bør bruge kondom under behandlingen og i fire måneder efter den sidste dosis af forsøgslægemiddel (IMP).

Ekskluderingskriterier:

1. Samtidige sygdomme/tilstande: a) Anamnese eller tilstedeværelse af ustabil angina, myokardieinfarkt, kongestiv hjertesvigt eller klinisk signifikant klapsygdom inden for sidste år. b) Symptomatisk arytmi eller enhver ukontrolleret arytmi, der kræver løbende behandling. c) Kendt cirrhose, alkoholinduceret steatose eller kronisk aktiv hepatitis. For hepatitis B inkluderer dette positiv test for både hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) og kvantitativ hepatitis B polymerase kædereaktion (PCR eller HVB-DNA+). For hepatitis C omfatter dette positiv test for både hepatitis C-antistof og kvantitativ hepatitis C ved PCR (eller HVCRNA+). d) Anamnese med obstruktiv kolestatisk leversygdom (velegnet til stenting) eller galde-sepsis inden for de seneste 2 måneder.

   e) Aktiv COVID-19-sygdom (dette inkluderer positiv test for SARS-CoV-2 i nasopharyngeale/oropharyngeale podninger eller nasale podninger ved PCR).

2. Symptomatiske, progressive eller kortikosteroider, der kræver dokumenterede hjernemetastaser eller involvering af leptomeningeal sygdom. Patienter med asymptomatisk dokumenterede stabile hjernemetastaser, der ikke har krævet kortikosteroider i løbet af de sidste fire uger, er tilladt.
3. Brug af (stærke eller moderate) hæmmere eller inducere af CYP3A4-aktivitet inden for tre uger før dag 1 i cyklus 1.
4. Brug af CYP3A4-substrater, hvor samtidig administration med moderat CYP3A4-induktor er kontraindiceret.
5. Behandling med ethvert forsøgsprodukt inden for 30 dage før dag 1 i cyklus 1.
6. Kvinder, der er gravide eller ammer og fertile patienter (mænd og kvinder), som ikke bruger en effektiv præventionsmetode.
7. Psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav.