Immuno-PRISM (Mieloma fumante di intervento di precisione)

Criterio di inclusione:

• Età ≥18 anni.

• 1) SMM ad alto rischio definito come avente 1 dei seguenti 2 criteri: Alto rischio per "20-2-20" Criteri definiti come presenza di due qualsiasi dei seguenti:

  -- Spike M nel siero ≥ 2 gm/dL, rapporto tra catene leggere libere (FLC) coinvolte e non coinvolte ≥ 20, % di cellule plasmatiche del midollo osseo (BMPC) ≥ 20%

• O punteggio totale di 9 utilizzando il seguente sistema di punteggio:

  • Rapporto FLC >10-25 = 2, >25-40 = 3, > 40 = 5
  • Proteina M sierica (g/dL) >1,5-3 = 3, >3 = 4
  • BMPC% >15-20 = 2, >20-30 = 3, >30-40 = 5, >40 = 6
• Anomalia dell'ibridazione in situ della fluorescenza (FISH) (t(4,14), t(14,16), guadagno 1q o del13q = 2

• 2) Presenza di ≥10% BMPC e almeno uno dei seguenti:

  -- Modello in evoluzione:

  • proteina monoclonale in evoluzione (eMP) (aumento ≥10% di proteina monoclonale/immunoglobulina (Ig)) entro i primi 6 mesi (solo se proteina M ≥3 g/dl) e/o aumento ≥25% di M/Ig entro il primi 12 mesi, con un aumento minimo richiesto di 0,5 g/dl di proteine ​​M e/o 500 mg/dl di Ig.
  • Variazione in evoluzione dell'emoglobina (eHb) ≥0,5 g/dl diminuzione entro 12 mesi dalla diagnosi;
  • Aumento progressivo delle catene leggere coinvolte in due valutazioni successive
  • Immunofenotipo plasmacellulare anormale (≥ 95% dei BMPC sono clonali) e riduzione di ≥1 isotipo immunoglobulinico non coinvolto. (Solo IgG; saranno considerate IgA e IgM)
  • Citogenetica ad alto rischio definita come presenza di t(4;14), t(14;16), t(14;20), delezione 17p, mutazione TP53, guadagno 1q21

• Nessuna evidenza di criteri CRAB* o nuovi criteri di MM attivo (SLIM-CRAB) che includono quanto segue:

  • Aumento dei livelli di calcio: calcio sierico corretto >0,25 mmol/L (>1 mg/dL) al di sopra del limite superiore della norma o >2,75 mmol/L (>11 mg/dL);
  • Insufficienza renale (attribuibile al mieloma);
  • Anemia (Hgb 2g/dL al di sotto del limite inferiore del normale o
  • Lesioni ossee (lesioni litiche o osteoporosi generalizzata con fratture da compressione)

  • Nessuna evidenza dei seguenti nuovi criteri per MM attivo, inclusi i seguenti:

    • Plasmacellule del midollo osseo >60%
    • Rapporto FLC sierico coinvolto/non coinvolto ≥100
    • RM con più di una lesione focale
• I partecipanti con criteri CRAB attribuibili a condizioni diverse dalla malattia oggetto di studio possono essere idonei dopo la discussione con lo Sponsor Investigator.
• Performance Status (PS) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 o 2

• I seguenti valori di laboratorio ottenuti

  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >1000/mL
  • Conta piastrinica (PLT) >75.000/ml
  • Bilirubina totale ≤ 2,0 mg/dL (se il totale è elevato, controllare direttamente e se il paziente normale è idoneo).
  • Aspartati aminotransferasi (AST)
  • Alanina transaminasi (ALT)
  • Clearance stimata della creatinina (CLcr) ≥60 mL/min (equazione di Cockcroft Gault).
• Il consenso informato scritto volontario sarà ottenuto prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura correlata allo studio che non faccia parte della normale assistenza medica, con la consapevolezza che il consenso può essere ritirato dal soggetto in qualsiasi momento senza pregiudizio per future cure mediche.

• Le donne in età fertile* randomizzate a Lenalidomide devono presentare un test di gravidanza su siero o urina negativo con una sensibilità di almeno 50 mIU/mL entro 10-14 giorni e di nuovo entro 24 ore prima della prescrizione di lenalidomide per il Ciclo 1 (le prescrizioni devono essere compilato entro 7 giorni come richiesto da Revlimid Risk Evaluation and Mitigation Strategies (REMS®) e deve impegnarsi a continuare l'astinenza dai rapporti eterosessuali o iniziare DUE metodi accettabili di controllo delle nascite, un metodo altamente efficace e un metodo efficace aggiuntivo ALLO STESSO TEMPO, almeno 28 giorni prima di iniziare a prendere lenalidomide.

  • Una donna in età fertile è una donna sessualmente matura che: non è stata sottoposta a isterectomia (la rimozione chirurgica dell'utero) o ovariectomia bilaterale (la rimozione chirurgica di entrambe le ovaie), o non è stata naturalmente in postmenopausa (amenorrea dopo la terapia del cancro non esclude il potenziale fertile) per almeno 24 mesi consecutivi (cioè, ha avuto mestruazioni in qualsiasi momento durante i precedenti 24 mesi consecutivi)
  • Una donna deve essere. A Non potenzialmente fertile, o b. Di potenziale fertile e praticando la vera astinenza; oppure Avere un unico partner vasectomizzato; o Praticare ≥1 metodo contraccettivo altamente efficace e indipendente dall'utente NOTA: il partecipante deve accettare di continuare quanto sopra durante lo studio e per 90 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio.

NOTA: Se una donna diventa potenzialmente fertile dopo l'inizio dello studio, la donna deve rispettare il punto (b) come descritto sopra.

NOTA: un'interazione tra contraccezione ormonale e teclistamab non è stata formalmente studiata. Pertanto, non è noto se teclistamab possa ridurre l'efficacia del metodo contraccettivo.

• Una donna deve accettare di non donare ovuli (ovuli, ovociti) o congelarli per uso futuro, ai fini della riproduzione assistita durante lo studio e per 90 giorni dopo aver ricevuto l'ultima dose del trattamento in studio
• Un uomo deve indossare un preservativo (con o senza schiuma/gel/pellicola/crema/supposta spermicida) durante qualsiasi attività che consenta il passaggio dell'eiaculato a un'altra persona durante lo studio e per un minimo di 90 giorni dopo aver ricevuto l'ultima dose del trattamento di studio. Se una donna è in età fertile, deve anche praticare un metodo contraccettivo altamente efficace
• Se il partecipante maschio è vasectomizzato, deve comunque indossare un preservativo (con schiuma/gel/pellicola/crema/supposta spermicida), ma la sua partner non è tenuta a usare la contraccezione.
• Un partecipante di sesso maschile deve accettare di non donare sperma ai fini della riproduzione durante lo studio e per un minimo di 90 giorni dopo aver ricevuto l'ultima dose del trattamento in studio.
• Deve essere disposto e in grado di aderire alle restrizioni sullo stile di vita specificate in questo protocollo
• Tutti i partecipanti allo studio randomizzati a lenalidomide devono essere registrati nel programma Revlimid REMS® obbligatorio ed essere disposti e in grado di soddisfare i requisiti del programma REMS®.
• Le donne in età fertile devono aderire al test di gravidanza programmato come richiesto nel programma Revlimid REMS® se randomizzate a lenalidomide
• Gli uomini devono accettare di usare un preservativo in lattice durante il contatto sessuale con una donna in età fertile anche se hanno avuto una vasectomia di successo
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

• Precedente terapia diretta con SMM somministrata entro 6 mesi dall'inizio del trattamento nello studio. Per evitare di includere casi refrattari primari nel braccio lenalidomide, i partecipanti che hanno ricevuto una precedente terapia a base di lenalidomide dovrebbero aver avuto almeno una risposta minima (MR) da considerare in questo studio.
• Mieloma multiplo sintomatico o qualsiasi evidenza dei criteri CRAB, inclusa la presenza di eventi che definiscono il mieloma (MDE). Deve essere esclusa anche qualsiasi precedente terapia per il mieloma attivo. Una precedente terapia per il mieloma fumante non è un criterio di esclusione. I bifosfonati non sono esclusi
• Altra chemioterapia concomitante, immunoterapia, radioterapia o qualsiasi terapia ausiliaria considerata sperimentale. È consentita una precedente terapia con bifosfonati. È consentita una precedente radioterapia per un plasmocitoma solitario, ma deve essere effettuata almeno 6 mesi prima dell'arruolamento nello studio. In base ai criteri di esclusione sopra descritti, sono consentiti precedenti studi clinici o terapie per MM latente o gammopatia monoclonale di significato sconosciuto (MGUS).
• - Grave malattia medica o psichiatrica che potrebbe interferire con la partecipazione a questo studio clinico.
• - Diagnosticato o trattato per un altro tumore maligno entro 2 anni dall'arruolamento
• Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
• Prevede di concepire un figlio durante l'arruolamento in questo studio o entro 90 giorni dopo aver ricevuto l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio.
• - Gravidanza o allattamento o pianificazione di una gravidanza durante l'arruolamento in questo studio o entro 90 giorni dopo aver ricevuto l'ultima dose del farmaco in studio.
• Sieropositivo noto o infezione virale attiva da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), virus dell'epatite B (HBV) o virus dell'epatite C (HCV) o SARS-CoV-2 (COVID-19).
• I partecipanti che sono sieropositivi a causa del vaccino contro il virus dell'epatite B sono idonei.
• I partecipanti che sono positivi per l'anticorpo SARS-COV-2, l'anticorpo HIV1 e 2, l'anticorpo centrale dell'epatite B o l'antigene di superficie dell'epatite B devono avere un risultato negativo della reazione a catena della polimerasi (PCR) prima dell'arruolamento. Coloro che sono positivi alla PCR saranno esclusi.
• Controindicazioni o allergie pericolose per la vita, ipersensibilità o intolleranza a qualsiasi farmaco in studio o ai suoi eccipienti (fare riferimento alla Brochure dello sperimentatore di teclistamab e ai foglietti illustrativi appropriati).
• Esposizione precedente o concomitante a uno qualsiasi dei seguenti:
• Vaccino sperimentale entro 4 settimane
• Vaccino vivo attenuato entro 4 settimane prima della randomizzazione.
• Terapia con anticorpi monoclonali entro 21 giorni
• Terapia citotossica entro 14 giorni
• Terapia PI entro 14 giorni
• Terapia con agente IMiD entro 14 giorni
• Radioterapia entro 14 giorni o radiazione focale entro 7 giorni
• Una dose cumulativa massima di corticosteroidi ≥140 mg di prednisone o equivalente entro un periodo di 14 giorni prima della prima dose del farmaco in studio (non include i farmaci pretrattamento)
• Coinvolgimento attivo noto del sistema nervoso centrale (SNC) o segni clinici di coinvolgimento meningeo del mieloma multiplo. Se si sospetta uno dei due, sono richiesti RM dell'intero cervello negativa e citologia lombare.
• Sindrome mielodisplastica o tumori maligni attivi (cioè, progressione o che richiedono un cambiamento di trattamento negli ultimi 24 mesi). Le uniche eccezioni consentite sono: a. Carcinoma della vescica non muscolo-invasivo trattato negli ultimi 24 mesi che è considerato completamente guarito b. Cancro della pelle (non melanoma o melanoma) trattato negli ultimi 24 mesi che è considerato completamente guarito. c. Cancro cervicale non invasivo trattato negli ultimi 24 mesi che è considerato completamente guarito d. Carcinoma prostatico localizzato (N0M0): con un punteggio di Gleason ≤6, trattato negli ultimi 24 mesi o non trattato e sotto sorveglianza Con un punteggio di Gleason di 3+4 che è stato trattato >6 mesi prima dello screening completo dello studio e considerato hanno un rischio molto basso di recidiva, o e. Storia di cancro alla prostata localizzato e terapia di deprivazione androgenica e considerato a basso rischio di recidiva. f. Cancro al seno: carcinoma lobulare in situ adeguatamente trattato o carcinoma duttale in situ, o anamnesi di carcinoma mammario localizzato e trattamento con agenti antiormonali e considerato a basso rischio di recidiva. g. Altri tumori maligni considerati curati con un rischio minimo di recidiva
• Ictus o convulsioni entro 6 mesi prima della firma del modulo di consenso informato

• Presenza delle seguenti condizioni cardiache:

  -- Insufficienza cardiaca congestizia in stadio III o IV della New York Heart Association, 2) Infarto miocardico o bypass coronarico ≤6 mesi prima della randomizzazione, 3) Anamnesi di aritmia ventricolare clinicamente significativa o sincope inspiegabile, non ritenuta di natura vasovagale o a causa della disidratazione,4) Anamnesi di grave cardiomiopatia non ischemica

• Chirurgia maggiore entro 2 settimane prima dell'inizio della somministrazione del trattamento in studio, o non si sarà completamente ripreso dall'intervento chirurgico, o ha in programma un intervento chirurgico maggiore durante il periodo in cui si prevede che il partecipante sarà trattato nello studio o entro 2 settimane dopo la somministrazione del ultima dose del trattamento in studio. NOTA: Possono partecipare i partecipanti con procedure chirurgiche pianificate da condurre in anestesia locale. La cifoplastica o la vertebroplastica non sono considerate interventi di chirurgia maggiore. In caso di dubbi sul fatto che una procedura sia considerata un intervento chirurgico importante, lo sperimentatore deve consultare il rappresentante dello sponsor appropriato e risolvere eventuali problemi prima di arruolare un partecipante allo studio.
• Condizione o malattia medica o psichiatrica concomitante che potrebbe interferire con le procedure o i risultati dello studio, o che secondo l'opinione dello sperimentatore costituirebbe un rischio per la partecipazione a questo studio, come:
• Diabete non controllato definito da emoglobina A1C > 8,5, Malattia polmonare infiltrativa diffusa acuta, Evidenza di infezione virale, fungina o batterica sistemica attiva, che richiede terapia antimicrobica sistemica, Storia di malattia autoimmune ad eccezione di vitiligine, diabete di tipo I e, precedente tiroidite autoimmune che è attualmente eutiroideo sulla base dei sintomi clinici e dei test di laboratorio, . Condizioni psichiatriche disabilitanti (ad es. Abuso di alcol o droghe), demenza grave o stato mentale alterato, Qualsiasi altro problema che comprometterebbe la capacità del partecipante di ricevere o tollerare il trattamento pianificato presso il sito sperimentale, di comprendere il consenso informato o qualsiasi condizione per i quali, a parere dello sperimentatore, la partecipazione non sarebbe nel migliore interesse del partecipante (ad es., compromettere il benessere) o che potrebbe impedire, limitare o confondere le valutazioni specificate dal protocollo, storia di non conformità con raccomandato trattamenti medici