Prevenzione della GVHD con ciclofosfamide post-trapianto, Abatacept, Vedolizumab e inibitore della calcineurina nei pazienti con emoblastosi

Regime di condizionamento:

Treosulfan 42 g/m2/ciclo nei giorni -5, -4, -3 o irradiazione corporea totale 12 Gray/ciclo nei giorni -8, -7, -6 Ciclofosfamide 50 mg/kg/ciclo nei giorni -3, -2 o Etoposide 60 mg/kg nei giorni -6, -5 Fludarabina 150 mg/m2/ciclo nei giorni -6, -5, -4, -3, -2

Prevenzione della GVHD:

Ciclofosfamide 100 mg/kg/ciclo nei giorni +3, +4 Abatacept 10 mg/kg/giorno nei giorni +5, +14, +28, +45, +60, +90, +120 Vedolizumab 10 mg/kg /giorno, max. 300 mg nei giorni -1, +14, +28 Ciclosporina A o Tacrolimus 3 mg/kg/die da -1 a 120 (in caso di alto rischio di recidiva: pazienti con JMML, senza remissione o MRD positiva dopo HSCT) /180 giorni o Ruxolitinib (in caso di intolleranza agli inibitori della calcineurina) 5 m/die per pazienti di età <12 anni e 10 mg/die per pazienti di età >12 anni secondo lo schema di CNI.

Criteri di selezione del donatore

In caso di individuazione di due o più donatrici idonee, la scelta va a favore di:

• Conformità CMV
• Sesso del donatore e del ricevente
• idoneità medica e psicologica e desiderio del donatore
• Compatibilità per gruppo sanguigno

Durata della terapia

• 120 giorni (per i pazienti con alto rischio di recidiva: malattia minima residua positiva prima del trapianto, stato di non remissione dopo il trapianto, pazienti con diagnosi di leucemia mielomonocitica giovanile)
• 180 giorni (per il resto) Tempo di osservazione
• follow-up durante 3 anni dopo l'HSCT

Criteri per l'interruzione prematura dello studio

1. La probabilità di sviluppare GVHD II-IV acuta è superiore al 40%, di cui III-IV - superiore al 15%
2. La probabilità di mortalità associata al trapianto a 100 giorni è superiore al 20%. Obiettivo Valutazione Data Analisi intermedia dopo 1 anno dall'inizio. L'analisi finale è prevista per 100 giorni dopo l'inclusione dell'ultimo paziente.

Monitoraggio e gestione dei dati

1. Piano di esame iniziale del paziente

Dopo aver firmato il consenso informato e la registrazione, il paziente viene sottoposto a un esame secondo il piano standard di esame pre-trapianto e ulteriori esami, tra cui:

• Conferma dello stato di remissione, determinazione della MRD, chimerismo secondo il protocollo 1. Monitoraggio del chimerismo del donatore in pazienti con leucemia acuta Punto Giorni Linee

  1 +30 giorni generale, CD34

• Solo se si sospetta una ricaduta della malattia, i cm possono essere inviati per studiare il chimerismo:

  • Generale

  • Chimerismo nella frazione ordinata di MRD 2. Monitoraggio della malattia residua minima (MRD) in pazienti con LLA +30, +100 giorni dopo il trapianto - per tutti i pazienti: MRD (immunofenotipizzazione), citogenetica (se presente)

    + 60, +180 giorni dopo il trapianto - per i pazienti con MRD + o refrattari prima del trapianto: MRD (immunofenotipizzazione), citogenetica (se presente) 3. Monitoraggio della malattia residua minima (MRD) nei pazienti con LMA

    +100 giorni dopo il trapianto - per tutti i pazienti: MRD (immunofenotipizzazione), citogenetica (se presente)

    + 30, +180 giorni dopo il trapianto - per i pazienti con MRD + o refrattari prima del trapianto: MRD (immunofenotipizzazione), citogenetica (se presente)

    4. Biobanche (KM, sangue)

In questo protocollo, oltre al monitoraggio post-trapianto di routine, vengono eseguiti i seguenti studi:

• Studio della composizione della sottopopolazione dei linfociti del sangue periferico: Cellule B: CD19

Cellule T:

CD3/4/8/TCR/gd CD3/4/8/45RA/CCR7 (CD197) CD3/4/31/45RA CD4/25/127

Scomparto NK:

CD3/CD56

Repertorio TCR:

Molteplicità di analisi: +30, +60, +100, +180, +360 giorni La quantità di sangue per l'analisi è di 5 ml in una provetta con EDTA.

• Ricerca immunoricostituzione patogeno-specifica - Metodo ELISPOT per la valutazione della produzione di interferone gamma da parte di mononucleari del sangue periferico dopo incubazione con antigeni microbici. I principali antigeni studiati sono (CMV pp65, EBV, Adenovirus (AdvHexon), BK virus) Molteplicità di analisi dei riceventi: +30, +60, +100, +180, +360. La quantità di sangue per l'analisi in +30 giorni è di 10 ml, successivamente - 5 ml in una provetta con EDTA.
• Monitoraggio virologico mediante PCR settimanale:

Sangue: CMV, EBV, ADV mediante metodo PCR Presidenza: Il MONITORAGGIO ADV mediante PCR viene effettuato fino a 100 giorni dopo CGSC. L'eccezione sono i pazienti con viremia o che ricevono una terapia immunosoppressiva il giorno 100.

in caso di sospetta lesione viscerale: liquido cerebrospinale / bal / feci / urina / biopsia / altro materiale

• Biobanca Molteplicità: + 30, +60, +100, +180, +360 Sangue in provetta con EDTA, usato 2. Monitoraggio della tossicità:
• Diagnosi e terapia della GVHD acuta La diagnosi clinica e la stadiazione della GVHD acuta viene effettuata secondo i criteri standard (Appendice n. 3).

Quando compare un'eruzione cutanea isolata, è obbligatoria una biopsia cutanea. Quando una clinica di GVHD acuta appare con danni al tratto gastrointestinale superiore e inferiore (nausea, vomito, enterocolite), la gastroscopia con una biopsia della mucosa gastrica e la colonscopia con una biopsia del pavimento viene ripetuta.

Il materiale bioptico deve essere inviato anche per l'esame virologico. Prima di iniziare la terapia si tiene un consulto con il responsabile del protocollo/esperto incaricato.

• Criteri per la prescrizione della terapia immunosoppressiva sistemica: GVHD acuta stadio I - la terapia non viene eseguita GVHF acuto stadio II-IV - metilprednisolone 1-2 mg/kg/giorno IV Il periodo per valutare la risposta alla terapia di prima linea: 72 ore, 7 giorni, 14 giorni dall'inizio della terapia.

• Criteri per la prescrizione della terapia di seconda linea: progressione delle manifestazioni di O.RTPH dopo 72 ore o nessun miglioramento dopo 7 giorni o risoluzione incompleta delle manifestazioni cliniche e di laboratorio dopo 14 giorni

• Diagnosi e terapia della GVHD cronica: la diagnosi e la stadiazione della GVHD cronica sono eseguite secondo i criteri THE NIH (Appendice n. 4). A causa del fatto che lo sviluppo della GVHD cronica è uno dei parametri principali per la valutazione dello studio, la diagnosi e la stadiazione della GVHD cronica vengono eseguite in modo prospettico, mensilmente dal giorno +100, utilizzando un esame strutturato in conformità con l'Appendice n. 2.

La terapia della GVHD cronica viene eseguita secondo lo standard adottato nella clinica