Prevence GVHD potransplantačním cyklofosfamidem, abataceptem, vedolizumabem a inhibitorem kalcineurinu u pacientů s hemoblastózou

Kondiční režim:

Treosulfan 42 g/m2/kurzu ve dnech -5, -4, -3 nebo celkové ozáření těla 12 Gray/kurzu ve dnech -8, -7, -6 Cyklofosfamid 50 mg/kg/kurzu ve dnech -3, -2 nebo Etoposid 60 mg/kg ve dnech -6, -5 Fludarabin 150 mg/m2/kurzu ve dnech -6, -5, -4, -3, -2

Prevence GVHD:

Cyklofosfamid 100 mg/kg/kúra ve dnech +3, +4 Abatacept 10 mg/kg/den ve dnech +5, +14, +28, +45, +60, +90, +120 Vedolizumab 10 mg/kg /den, max. 300 mg ve dnech -1, +14, +28 Cyklosporin A nebo Tacrolimus 3 mg/kg/den od -1 do 120 (v případě vysokého rizika relapsu: pacienti s JMML, bez remise nebo pozitivní MRD po HSCT) /180 dní nebo Ruxolitinib (v případě intolerance kalcineurinových inhibitorů) 5 m/den pro pacienty <12 let a 10 mg/den pro pacienty >12 let podle schématu CNI.

Kritéria výběru dárců

V případě zjištění dvou nebo více vhodných dárců se volí ve prospěch:

• Soulad s CMV
• Pohlaví dárce a příjemce
• zdravotní a psychologická vhodnost a přání dárce
• Kompatibilita podle krevní skupiny

Délka terapie

• 120 dní (pro pacienty s vysokým rizikem recidivy: pozitivní minimální reziduální nemoc před HSCT, neremisní stav po HSCT, pacienti s diagnózou juvenilní myelomonocytární leukémie)
• 180 dní (pro zbytek) Doba pozorování
• sledování během 3 let po HSCT

Kritéria pro předčasné ukončení studie

1. Pravděpodobnost rozvoje akutní GVHD II-IV je nad 40 %, z toho III-IV - nad 15 %
2. Pravděpodobnost 100denní mortality spojené s transplantací je vyšší než 20 %. Datum vyhodnocení cíle Průběžná analýza po 1 roce od začátku. Konečná analýza je naplánována na 100 dní po zařazení posledního pacienta.

Sledování a správa dat

1. Plán vstupního vyšetření pacienta

Po podepsání informovaného souhlasu a registraci pacient absolvuje vyšetření dle standardního plánu předtransplantačního vyšetření a doplňková vyšetření včetně:

• Potvrzení stavu remise, stanovení MRD, chimerismu dle protokolu 1. Monitorování dárcovského chimérismu u pacientů s akutní leukémií Point Days Lines

  1 + 30 dní generálka, CD34

• Pouze při podezření na relaps onemocnění lze cm poslat ke studiu chimérismu:

  • Všeobecné

  • Chimérismus v tříděné frakci MRD 2. Monitorování minimální reziduální nemoci (MRD) u pacientů s ALL +30, +100 dní po HSCT - pro všechny pacienty: MRD (imunofenotypizace), Cytogenetika (pokud je přítomna)

    + 60, +180 dní po HSCT - pro pacienty s MRD + nebo refrakterní před HSCT: MRD (imunofenotypizace), Cytogenetika (pokud je přítomna) 3. Monitorování minimální reziduální nemoci (MRD) u pacientů s AML

    +100 dní po HSCT - pro všechny pacienty: MRD (imunofenotypizace), cytogenetika (pokud je přítomna)

    + 30, +180 dní po HSCT - pro pacienty s MRD + nebo refrakterní před HSCT: MRD (imunofenotypizace), Cytogenetika (pokud je přítomna)

    4. Biobanking (KM, krev)

V tomto protokolu se kromě rutinního posttransplantačního monitorování provádějí následující studie:

• Studium složení subpopulace lymfocytů periferní krve: B-buňky: CD19

T-buňky:

CD3/4/8/ TCR/gd CD3/4/8/45RA/CCR7 (CD197) CD3/4/31/45RA CD4/25/127

NK oddělení:

CD3/CD56

Repertoár TCR:

Multiplicita analýzy: +30, +60, +100, +180, +360 den Množství krve pro analýzu je 5 ml ve zkumavce s EDTA.

• Patogen-specifický imunorekonstituční výzkum - metoda ELISPOT pro hodnocení produkce gama-interferonu mononukleáry periferní krve po inkubaci s mikrobiálními antigeny. Hlavními studovanými antigeny jsou (CMV pp65, EBV, Adenovirus (AdvHexon), BK virus) Mnohočetnost analýz příjemců: +30, +60, +100, +180, +360. Množství krve pro analýzu na +30 dní je 10 ml, následně - 5 ml ve zkumavce s EDTA.
• Virologické monitorování pomocí PCR týdně:

Krev: CMV, EBV, ADV metodou PCR Předseda: MONITOROVÁNÍ ADV pomocí PCR se provádí do 100 dnů po CGSC. Výjimkou jsou pacienti s virémií nebo dostávající imunosupresivní léčbu 100. den.

v případě podezření na viscerální léze: likvor / bal / stolice / moč / biopsie / jiný materiál

• Biobanking Multiplicita: + 30, +60, +100, +180, +360 Krev ve zkumavce s EDTA, použitá 2. Monitorování toxicity:
• Diagnostika a terapie akutní GVHD Klinická diagnostika a staging akutní GVHD probíhá podle standardních kritérií (Příloha č. 3).

Když se objeví izolovaná vyrážka, je povinná biopsie kůže. Objeví-li se klinika akutní GVHD s poškozením horního a dolního gastrointestinálního traktu (nauzea, zvracení, enterokolitida), znovu se doporučuje gastroskopie s biopsií žaludeční sliznice a kolonoskopie s biopsií patra.

Bioptický materiál by měl být zaslán i na virologické vyšetření. Před zahájením terapie probíhá konzultace s vedoucím protokolu / určeným odborníkem.

• Kritéria pro předepisování systémové imunosupresivní léčby: Akutní GVHD stadium I - terapie se neprovádí Akutní GVHF stadium II-IV - methylprednisolon 1-2 mg/kg/den IV Doba pro posouzení odpovědi na terapii první volby: 72 hodin, 7 dní, 14 dní od zahájení terapie.

• Kritéria pro předepisování terapie druhé linie: progrese projevů O.RTPH po 72 hodinách nebo žádné zlepšení po 7 dnech nebo neúplné vymizení klinických a laboratorních projevů po 14 dnech

• Diagnostika a terapie chronické GVHD: Diagnostika a staging chronické GVHD jsou prováděny v souladu s kritérii THE NIH (Příloha č. 4). Vzhledem k tomu, že rozvoj chronické GVHD je jedním z hlavních parametrů pro hodnocení studie, je diagnostika a staging chronické GVHD prováděna prospektivně, měsíčně ode dne +100, pomocí strukturovaného vyšetření v souladu s přílohou č. 2.

Terapie chronické GVHD se provádí v souladu se standardem přijatým na klinice