Профилактика РТПХ посттрансплантационными циклофосфамидом, абатацептом, ведолизумабом и ингибитором кальциневрина у больных гемобластозами

Режим кондиционирования:

Треосульфан 42 г/м2/курс в дни -5, -4, -3 или тотальное облучение тела 12 Грей/курс в дни -8, -7, -6 Циклофосфамид 50 мг/кг/курс в дни -3, -2 или Этопозид 60 мг/кг в дни -6, -5 Флударабин 150 мг/м2/курс в дни -6, -5, -4, -3, -2

Профилактика РТПХ:

Циклофосфамид 100 мг/кг/курс в дни +3, +4 Абатацепт 10 мг/кг/сут в дни +5, +14, +28, +45, +60, +90, +120 Ведолизумаб 10 мг/кг /день, макс. 300 мг в дни -1, +14, +28 Циклоспорин А или Такролимус 3 мг/кг/сут с -1 до 120 (при высоком риске рецидива: пациенты с ЮММЛ, без ремиссии или положительной МОБ после ТГСК) /180 дней или руксолитиниб (при непереносимости ингибиторов кальциневрина) 5 м/сут для пациентов младше 12 лет и 10 мг/сут для пациентов старше 12 лет по схеме КНИ.

Критерии отбора доноров

В случае обнаружения двух и более подходящих доноров выбор делается в пользу:

• CMV-соответствие
• Пол донора и реципиента
• медико-психологическая пригодность и желание донора
• Совместимость по группе крови

Продолжительность терапии

• 120 дней (для пациентов с высоким риском рецидива: положительная минимальная остаточная болезнь до ТГСК, отсутствие ремиссии после ТГСК, пациенты с диагнозом ювенильный миеломоноцитарный лейкоз)
• 180 дней (для остальных) Время наблюдения
• наблюдение в течение 3 лет после ТГСК

Критерии преждевременной остановки исследования

1. Вероятность развития острой РТПХ II-IV выше 40%, из них III-IV - выше 15%
2. Вероятность 100-дневной смертности, связанной с трансплантацией, превышает 20%. Цель Дата оценки Промежуточный анализ через 1 год после начала. Окончательный анализ планируется провести через 100 дней после включения последнего пациента.

Мониторинг и управление данными

1. План первичного осмотра больного

После подписания информированного согласия и регистрации пациент проходит обследование в соответствии со стандартным планом предтрансплантационного обследования и дополнительные обследования, в том числе:

• Подтверждение статуса ремиссии, определение МОБ, химеризма по протоколу 1. Мониторинг донорского химеризма у больных острым лейкозом Точка Дни Линии

  1 +30 дней общий, CD34

• Только при подозрении на рецидив заболевания см можно направить на изучение химеризма:

  • Общий

  • Химеризм в разобранной фракции МОБ 2. Мониторинг минимальной остаточной болезни (МОБ) у больных ОЛЛ +30, +100 дней после ТГСК - для всех больных: МОБ (иммунофенотипирование), цитогенетика (при наличии)

    +60, +180 дней после ТГСК - для больных с МОБ + или рефрактерных к ТГСК: МОБ (иммунофенотипирование), цитогенетика (при ее наличии) 3. Мониторинг минимальной остаточной болезни (МОБ) у больных ОМЛ

    +100 дней после ТГСК - для всех пациентов: МОБ (иммунофенотипирование), цитогенетика (при ее наличии)

    +30, +180 дней после ТГСК - для больных с МОБ + или рефрактерных к ТГСК: МОБ (иммунофенотипирование), цитогенетика (при ее наличии)

    4. Биобанкинг (КМ, кровь)

В данном протоколе помимо рутинного посттрансплантационного мониторинга проводятся следующие исследования:

• Изучение субпопуляционного состава лимфоцитов периферической крови: В-клетки: CD19

Т-клетки:

CD3/4/8/TCR/gd CD3/4/8/45RA/CCR7 (CD197) CD3/4/31/45RA CD4/25/127

НК-отсек:

CD3/CD56

Репертуар ТКР:

Кратность анализа: +30, +60, +100, +180, +360 сут. Количество крови для анализа 5 мл в пробирке с ЭДТА.

• Патогенспецифическое исследование иммунореконституции - метод ELISPOT для оценки продукции гамма-интерферона мононуклеарами периферической крови после инкубации с микробными антигенами. Основные изучаемые антигены: (CMV pp65, EBV, Adenovirus (AdvHexon), BK вирус) Множественность анализа реципиентов: +30, +60, +100, +180, +360. Количество крови для анализа на +30 сутки - 10 мл, в последующем - 5 мл в пробирку с ЭДТА.
• Вирусологический мониторинг методом ПЦР еженедельно:

Кровь: ЦМВ, ВЭБ, АДВ методом ПЦР Кафедра: МОНИТОРИНГ АДВ методом ПЦР проводится до 100 дней после CGSC. Исключение составляют пациенты с виремией или получающие иммуносупрессивную терапию на 100-й день.

при подозрении на поражение внутренних органов: спинномозговая жидкость/жир/кал/моча/биопсия/другой материал

• Биобанкирование Множественность: +30, +60, +100, +180, +360 Кровь в пробирке с ЭДТА, б/у 2. Мониторинг токсичности:
• Диагностика и терапия острой РТПХ Клиническую диагностику и стадирование острой РТПХ проводят в соответствии со стандартными критериями (Приложение №3).

При появлении изолированной сыпи обязательна биопсия кожи. При появлении клиники острой РТПХ с поражением верхних и нижних отделов желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота, энтероколит) повторно назначают гастроскопию с биопсией слизистой оболочки желудка и колоноскопию с биопсией дна.

Биоптат также следует отправить на вирусологическое исследование. Перед началом терапии проводится консультация с руководителем протокола/назначенным специалистом.

• Критерии назначения системной иммуносупрессивной терапии: Острая РТПХ I стадии - терапия не проводится Острая РТПХ II-IV стадии - метилпреднизолон 1-2 мг/кг/сут IV Период оценки ответа на терапию первой линии: 72 часа, 7 дней, 14 дней от начала терапии.

• Критерии для назначения терапии второй линии: прогрессирование проявлений О.РТПГ через 72 часа или отсутствие улучшения через 7 дней или неполное разрешение клинико-лабораторных проявлений через 14 дней.

• Диагностика и терапия хронической РТПХ: Диагностику и стадирование хронической РТПХ проводят в соответствии с критериями NIH (Приложение № 4). В связи с тем, что развитие хронической РТПХ является одним из основных параметров оценки исследования, диагностику и стадирование хронической РТПХ проводят проспективно, ежемесячно со дня +100, с помощью структурированного обследования в соответствии с Приложением № 2.

Терапия хронической РТПХ проводится в соответствии со стандартом, принятым в клинике