Prävention von GVHD mit Cyclophosphamid, Abatacept, Vedolizumab und Calcineurin-Inhibitor nach Transplantation bei Patienten mit Hämoblastose

Konditionierungsschema:

Treosulfan 42 g/m2/Zyklus an den Tagen -5, -4, -3 oder Ganzkörperbestrahlung 12 Gray/Zyklus an den Tagen -8, -7, -6 Cyclophosphamid 50 mg/kg/Zyklus an den Tagen -3, -2 oder Etoposid 60 mg/kg an den Tagen -6, -5 Fludarabin 150 mg/m2/Zyklus an den Tagen -6, -5, -4, -3, -2

Prävention von GVHD:

Cyclophosphamid 100 mg/kg/Zyklus an den Tagen +3, +4 Abatacept 10 mg/kg/Tag an den Tagen +5, +14, +28, +45, +60, +90, +120 Vedolizumab 10 mg/kg /Tag, max. 300 mg an den Tagen -1, +14, +28 Cyclosporin A oder Tacrolimus 3 mg/kg/Tag von -1 bis 120 (bei hohem Rückfallrisiko: Patienten mit JMML, ohne Remission oder positiver MRD nach HSZT) /180 Tage oder Ruxolitinib (bei Intoleranz gegenüber Calcineurin-Inhibitoren) 5 m/Tag für Patienten < 12 Jahre und 10 mg/Tag für Patienten > 12 Jahre nach CNI-Schema.

Auswahlkriterien für Spender

Bei Nachweis von zwei oder mehr geeigneten Spendern erfolgt die Wahl zugunsten von:

• CMV-Konformität
• Geschlecht von Spender und Empfänger
• medizinische und psychologische Eignung und Wunsch des Spenders
• Kompatibilität nach Blutgruppe

Dauer der Therapie

• 120 Tage (für Patienten mit hohem Rezidivrisiko: positive minimale Resterkrankung vor HSZT, Nichtremissionsstatus nach HSZT, Patienten mit diagnostizierter juveniler myelomonozytärer Leukämie)
• 180 Tage (im Übrigen) Beobachtungszeitraum
• Follow-up während 3 Jahren nach HSCT

Kriterien für einen vorzeitigen Studienabbruch

1. Die Wahrscheinlichkeit, eine akute GVHD II-IV zu entwickeln, liegt über 40 %, davon III-IV - über 15 %
2. Die Wahrscheinlichkeit einer 100-Tage-Mortalität im Zusammenhang mit der Transplantation liegt bei über 20 %. Ziel Bewertungsdatum Zwischenanalyse nach 1 Jahr ab Beginn. Die Endanalyse soll 100 Tage nach Einschluss des letzten Patienten erfolgen.

Datenüberwachung und -verwaltung

1. Plan der Erstuntersuchung des Patienten

Nach Unterzeichnung der Einverständniserklärung und Registrierung wird der Patient einer Untersuchung gemäß dem Standardplan der Prätransplantationsuntersuchung und zusätzlicher Untersuchungen unterzogen, einschließlich:

• Bestätigung des Remissionsstatus, Bestimmung von MRD, Chimärismus gemäß Protokoll 1. Überwachung des Spender-Chimärismus bei Patienten mit akuter Leukämie Point Days Lines

  1 +30 Tage allgemein, CD34

• Nur wenn ein Rückfall der Krankheit vermutet wird, kann cm zur Untersuchung des Chimärismus geschickt werden:

  • Allgemein

  • Chimärismus in der sortierten MRD-Fraktion 2. Überwachung der minimalen Resterkrankung (MRD) bei Patienten mit ALL +30, +100 Tage nach HSCT - für alle Patienten: MRD (Immunphänotypisierung), Zytogenetik (falls vorhanden)

    + 60, +180 Tage nach HSCT – für Patienten mit MRD + oder refraktär vor HSCT: MRD (Immunphänotypisierung), Zytogenetik (falls vorhanden) 3. Überwachung der minimalen Resterkrankung (MRD) bei Patienten mit AML

    +100 Tage nach HSCT - für alle Patienten: MRD (Immunphänotypisierung), Zytogenetik (falls vorhanden)

    + 30, +180 Tage nach HSCT - für Patienten mit MRD + oder refraktär vor HSCT: MRD (Immunphänotypisierung), Zytogenetik (falls vorhanden)

    4. Biobanking (KM, Blut)

In diesem Protokoll werden zusätzlich zur routinemäßigen Überwachung nach der Transplantation die folgenden Studien durchgeführt:

• Untersuchung der Subpopulationszusammensetzung peripherer Blutlymphozyten: B-Zellen: CD19

T-Zellen:

CD3/4/8/TCR/gd CD3/4/8/45RA/CCR7 (CD197) CD3/4/31/45RA CD4/25/127

NK-Fach:

CD3/CD56

TCR-Repertoire:

Analysemultiplizität: +30, +60, +100, +180, +360 Tag Die zu analysierende Blutmenge beträgt 5 ml in einem Reagenzglas mit EDTA.

• Pathogenspezifische Immunrekonstitutionsforschung - ELISPOT-Methode zur Bewertung der Produktion von Gamma-Interferon durch periphere mononukleäre Blutkörperchen nach Inkubation mit mikrobiellen Antigenen. Die wichtigsten untersuchten Antigene sind (CMV pp65, EBV, Adenovirus (AdvHexon), BK-Virus) Multiplizität der Empfängeranalyse: +30, +60, +100, +180, +360. Die Blutmenge zur Analyse an +30 Tagen beträgt 10 ml, danach - 5 ml in einem Reagenzglas mit EDTA.
• Virologisches Monitoring per PCR wöchentlich:

Blut: CMV, EBV, ADV durch PCR-Methode Vorsitzender: ADV ÜBERWACHUNG durch PCR wird bis zu 100 Tage nach CGSC durchgeführt. Die Ausnahme bilden Patienten mit Virämie oder Patienten, die an Tag 100 eine immunsuppressive Therapie erhalten.

bei Verdacht auf viszerale Läsion: Liquor / Bal / Stuhl / Urin / Biopsie / anderes Material

• Biobanking Multiplizität: + 30, +60, +100, +180, +360 Blut im Reagenzglas mit EDTA, gebraucht 2. Toxizitätsüberwachung:
• Diagnostik und Therapie der akuten GVHD Die klinische Diagnostik und Stadieneinteilung der akuten GVHD erfolgt nach Standardkriterien (Anhang Nr. 3).

Wenn ein isolierter Hautausschlag auftritt, ist eine Hautbiopsie obligatorisch. Beim Erscheinen einer Klinik für akute GvHD mit Schädigung des oberen und unteren Magen-Darm-Traktes (Übelkeit, Erbrechen, Enterokolitis) wird eine Gastroskopie mit Biopsie der Magenschleimhaut und eine Koloskopie mit Bodenbiopsie wieder aufgenommen.

Auch das Biopsiematerial sollte zur virologischen Untersuchung eingeschickt werden. Vor Beginn der Therapie findet ein Beratungsgespräch mit dem Protokollleiter / beauftragten Experten statt.

• Kriterien für die Verordnung einer systemischen immunsuppressiven Therapie: Akute GVHD Stadium I – Therapie wird nicht durchgeführt Akute GVHF Stadium II–IV – Methylprednisolon 1–2 mg/kg/Tag IV Der Zeitraum zur Beurteilung des Ansprechens auf die Erstlinientherapie: 72 Stunden, 7 Tage, 14 Tage ab Therapiebeginn.

• Kriterien für die Verschreibung einer Zweitlinientherapie: Fortschreiten der Manifestationen von O.RTPH nach 72 Stunden oder keine Besserung nach 7 Tagen oder unvollständiges Abklingen der klinischen und laborchemischen Manifestationen nach 14 Tagen

• Diagnose und Therapie der chronischen GVHD: Diagnose und Stadieneinteilung der chronischen GVHD erfolgen gemäß den NIH-Kriterien (Anhang Nr. 4). Da die Entwicklung einer chronischen GvHD einer der Hauptparameter für die Auswertung der Studie ist, erfolgt die Diagnose und Stadieneinteilung der chronischen GvHD prospektiv monatlich ab dem Tag +100 anhand einer strukturierten Untersuchung gemäß Anhang Nr 2.

Die Therapie der chronischen GvHD erfolgt nach dem in der Klinik geltenden Standard