Zapobieganie GVHD za pomocą potransplantacyjnego cyklofosfamidu, abataceptu, wedolizumabu i inhibitora kalcyneuryny u pacjentów z hemoblastozą

Schemat kondycjonowania:

Treosulfan 42 g/m2/kurs w dniach -5, -4, -3 lub napromieniowanie całego ciała 12 Gray/kurs w dniach -8, -7, -6 Cyklofosfamid 50 mg/kg/kurs w dniach -3, -2 lub etopozyd 60 mg/kg w dniach -6, -5 Fludarabina 150 mg/m2/kurs w dniach -6, -5, -4, -3, -2

Zapobieganie GVHD:

Cyklofosfamid 100 mg/kg/kurs w dniach +3, +4 Abatacept 10 mg/kg/dzień w dniach +5, +14, +28, +45, +60, +90, +120 Wedolizumab 10 mg/kg /dzień, maks. 300 mg w dniach -1, +14, +28 Cyklosporyna A lub Takrolimus 3 mg/kg/dobę od -1 do 120 (w przypadku dużego ryzyka nawrotu: pacjenci z JMML, bez remisji lub z dodatnim MRD po HSCT) /180 dni lub ruksolitynib (w przypadku nietolerancji inhibitorów kalcyneuryny) 5m/dobę dla pacjentów <12 lat i 10 mg/dobę dla pacjentów >12 lat według schematu CNI.

Kryteria wyboru dawców

W przypadku wykrycia dwóch lub więcej odpowiednich dawców dokonuje się wyboru na korzyść:

• Zgodność z CMV
• Płeć dawcy i biorcy
• przydatność medyczna i psychologiczna oraz pragnienie dawcy
• Zgodność według grupy krwi

Czas trwania terapii

• 120 dni (dla pacjentów z dużym ryzykiem nawrotu: dodatnia minimalna choroba resztkowa przed HSCT, brak remisji po HSCT, pacjenci z rozpoznaniem młodzieńczej białaczki mielomonocytowej)
• 180 dni (do końca) Czas obserwacji
• obserwacja przez 3 lata po HSCT

Kryteria przedwczesnego przerwania badania

1. Prawdopodobieństwo wystąpienia ostrej GVHD II-IV wynosi powyżej 40%, z czego III-IV - powyżej 15%
2. Prawdopodobieństwo 100-dniowej śmiertelności związanej z przeszczepem jest wyższe niż 20%. Cel Ocena Data Analiza pośrednia po 1 roku od początku. Ostateczna analiza ma się odbyć 100 dni po włączeniu ostatniego pacjenta.

Monitorowanie i zarządzanie danymi

1. Plan badania wstępnego pacjenta

Po podpisaniu świadomej zgody i rejestracji pacjentka poddawana jest badaniu zgodnie ze standardowym planem badań przedtransplantacyjnych oraz badaniom dodatkowym obejmującym:

• Potwierdzenie stanu remisji, oznaczenie MRD, chimeryzmu zgodnie z protokołem 1. Monitorowanie chimeryzmu dawcy u chorych na ostrą białaczkę Punkt Dni Linie

  1 +30 dni ogólny, CD34

• Tylko w przypadku podejrzenia nawrotu choroby cm można wysłać do badania chimeryzmu:

  • Ogólny

  • Chimeryzm w sortowanej frakcji MRD 2. Monitorowanie minimalnej choroby resztkowej (MRD) u pacjentów z ALL +30, +100 dni po HSCT - dla wszystkich pacjentów: MRD (immunofenotypowanie), Cytogenetyka (jeśli występuje)

    + 60, +180 dni po HSCT - dla pacjentów z MRD + lub opornych przed HSCT: MRD (immunofenotypowanie), cytogenetyka (jeśli występuje) 3. Monitorowanie minimalnej choroby resztkowej (MRD) u pacjentów z AML

    +100 dni po HSCT - dla wszystkich pacjentów: MRD (immunofenotypowanie), Cytogenetyka (jeśli występuje)

    + 30, +180 dni po HSCT - dla pacjentów z MRD + lub opornych przed HSCT: MRD (immunofenotypowanie), Cytogenetyka (jeśli występuje)

    4. Biobankowanie (KM, krew)

W protokole tym oprócz rutynowego monitoringu potransplantacyjnego przeprowadza się następujące badania:

• Badanie składu subpopulacji limfocytów krwi obwodowej: Limfocyty B: CD19

Komórki T:

CD3/4/8/ TCR/gd CD3/4/8/45RA/CCR7 (CD197) CD3/4/31/45RA CD4/25/127

Komora NK:

CD3/CD56

Repertuar TCR:

Krotność analizy: +30, +60, +100, +180, +360 doba Objętość krwi do analizy to 5 ml w probówce z EDTA.

• Badanie immunorekonstytucji swoistej dla patogenu - metoda ELISPOT do oceny produkcji interferonu gamma przez jednojądrzaste krwi obwodowej po inkubacji z antygenami drobnoustrojów. Główne badane antygeny to (CMV pp65, EBV, adenowirus (AdvHexon), wirus BK) Wielokrotność analizy biorców: +30, +60, +100, +180, +360. Ilość krwi do analizy w dniu +30 wynosi 10 ml, następnie - 5 ml w probówce z EDTA.
• Monitorowanie wirusologiczne metodą PCR co tydzień:

Krew: CMV, EBV, ADV metodą PCR Przewodniczący: ADV MONITOROWANIE metodą PCR przeprowadza się do 100 dni po CGSC. Wyjątkiem są pacjenci z wiremią lub otrzymujący leczenie immunosupresyjne w dniu 100.

w przypadku podejrzenia zmiany trzewnej: płyn mózgowo-rdzeniowy / bal / stolec / mocz / biopsja / inny materiał

• Biobanking Wielokrotność: + 30, +60, +100, +180, +360 Krew w probówce z EDTA, użyta 2. Monitorowanie toksyczności:
• Rozpoznanie i terapia ostrej GVHD Rozpoznanie kliniczne i ocena stopnia zaawansowania ostrej GVHD przeprowadza się zgodnie ze standardowymi kryteriami (załącznik nr 3).

Kiedy pojawia się izolowana wysypka, konieczna jest biopsja skóry. Kiedy pojawia się klinika ostrej GVHD z uszkodzeniem górnego i dolnego odcinka przewodu pokarmowego (nudności, wymioty, zapalenie jelit), ponownie zaleca się gastroskopię z biopsją błony śluzowej żołądka i kolonoskopię z biopsją dna.

Materiał z biopsji należy również przesłać do badania wirusologicznego. Przed rozpoczęciem terapii odbywa się konsultacja z kierownikiem protokołu / wyznaczonym ekspertem.

• Kryteria przepisania ogólnoustrojowej terapii immunosupresyjnej: Ostra GVHD stopień I – terapia nie jest prowadzona Ostra GVHF stopień II-IV – metyloprednizolon 1-2 mg/kg/dobę IV Okres oceny odpowiedzi na leczenie pierwszego rzutu: 72 godz. 7 dni, 14 dni od rozpoczęcia terapii.

• Kryteria przepisania terapii drugiego rzutu: progresja objawów O.RTPH po 72 godzinach lub brak poprawy po 7 dniach lub niecałkowite ustąpienie objawów klinicznych i laboratoryjnych po 14 dniach

• Diagnoza i terapia przewlekłej GVHD: Rozpoznanie i ocena stopnia zaawansowania przewlekłej GVHD przeprowadzane są zgodnie z kryteriami PZH (załącznik nr 4). W związku z tym, że rozwój przewlekłej GVHD jest jednym z głównych parametrów oceny badania, diagnozę i stopień zaawansowania przewlekłej GVHD przeprowadza się prospektywnie, co miesiąc od dnia +100, stosując ustrukturyzowane badanie zgodnie z Załącznikiem nr 2.

Terapia przewlekłej GVHD prowadzona jest zgodnie ze standardem przyjętym w klinice