Ciclofosfamide post-trapianto ad alte dosi, bortezomib e sitagliptin per la prevenzione della GVHD

Criterio di inclusione:

1. Pazienti con una delle seguenti neoplasie ematologiche:

   • Leucemia mieloide acuta (AML) in prima remissione (CR1) se con caratteristiche citogenetiche e/o molecolari a rischio intermedio o alto, o pazienti in seconda o successiva remissione completa (CR2, CR3, ecc.). La remissione completa è definita come presenza di <5% di blasti nel midollo osseo senza evidenza morfologica di leucemia. Possono essere inclusi i pazienti in CR con recupero incompleto della conta.
   • Leucemia linfoblastica acuta (ALL) con uno qualsiasi dei seguenti in CR1 o successiva remissione completa (CR2, CR3, ecc.). La remissione completa è definita come presenza di blasti <5% nel midollo osseo senza evidenza morfologica di leucemia. Possono essere inclusi i pazienti in CR con recupero incompleto della conta.
   • Malattia mielodisplastica (MDS) con un punteggio del sistema prognostico internazionale rivisto (IPSS-R)104 maggiore di 3 alla diagnosi. I pazienti devono avere <10% di blasti nel midollo osseo documentati entro 30 giorni dal trapianto.*
   • Disturbo mielodisplastico correlato alla terapia (t-MDS). I pazienti devono avere <10% di blasti nel midollo osseo documentati entro 30 giorni dal trapianto.*
   • Leucemia mielomonocitica cronica (CMML) di tipo 1 o 2. I pazienti devono avere <10% di blasti nel midollo osseo documentati entro 30 giorni dal trapianto.* *I pazienti con MDS, t-MDS e CMML saranno inclusi solo nella parte di fase I dello studio.
2. Età del paziente ≥ 18 anni
3. Karnofsky Performance status ≥ 70%
4. I pazienti devono anche essere idonei a ricevere un regime di condizionamento a intensità ridotta (RIC) a discrezione del medico curante. Sebbene non esistano criteri di cut-off universalmente accettati o convalidati di età, performance status o indice di comorbidità del trapianto di cellule emopoietiche (HCT-CI) per l'idoneità al RIC, i trapianti di RIC devono essere presi in considerazione per i pazienti di età pari o superiore a 60 anni e per i pazienti <60 anni che sono "meno in forma", ad esempio, KPS <90% e/o HCT-CI ≥ 3 a causa della minore mortalità senza recidiva associata a RIC.
5. Pazienti che ricevono innesti di cellule staminali del sangue periferico allogenico (PBSC) da fratelli HLA-compatibili (corrispondenze 5/6 e 6/6) o da donatori non imparentati compatibili (corrispondenze 7/8 o 8/8 a HLA-A, B, C, DRB1 entro digitazione ad alta risoluzione) sono inclusi. Tutti gli innesti non saranno manipolati (cioè, nessuna cellula T impoverita o innesti selezionati CD34). Inoltre, i donatori devono soddisfare i criteri istituzionali per la donazione di PBSC, nonché i criteri di screening e di ammissibilità del National Marrow Donor Program (NMDP) per i donatori non consanguinei e i requisiti della Food and Drug Administration for Human Cell, Tissue , o prodotti cellulari o basati su tessuti (HCT/P) (21 CFR Part 1271).

6. Valori di laboratorio di riferimento richiesti entro 16 giorni prima del ricovero:

   • Clearance stimata della creatinina >60 ml/min/1,72 m2
   • Bilirubina totale sierica ≤ 2 x limite superiore del valore normale (ad eccezione della malattia di Gilbert)
   • AST e ALT ≤ 3 x limite superiore del valore normale
   • Fosfatasi alcalina (ALP) ≤ 250 UI/l

7. Valori di riferimento richiesti entro 60 giorni prima del ricovero:

   • Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) >40% Versione 30/09/2022 26
   • Capacità di diffusione del monossido di carbonio regolata (DLCO) >50%
8. Nessuna evidenza di infezione da HIV (i pazienti con disfunzione immunitaria corrono un rischio significativamente più elevato di infezione da terapie immunosoppressive intensive).
9. Non incinta e non allattante
10. Consenso informato scritto firmato
11. I pazienti devono altrimenti soddisfare i criteri istituzionali per l'idoneità a sottoporsi a trapianto di cellule staminali allogeniche a intensità ridotta.

Criteri di esclusione:

1. Donne incinte o che allattano o donne con capacità riproduttiva che non sono disposte ad astenersi completamente dal sesso eterosessuale o praticare 2 efficaci metodi di contraccezione dall'inizio del condizionamento fino a un minimo di 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio.
2. - Soggetti di sesso maschile che rifiutano di praticare un'efficace contraccezione di barriera dall'inizio del condizionamento fino a un minimo di 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio o si astengono completamente da rapporti eterosessuali.
3. Impossibilità di fornire il consenso informato.
4. - Il paziente ha avuto un infarto del miocardio entro 6 mesi prima dell'arruolamento o ha insufficienza cardiaca di classe III o IV della New York Heart Association (NYHA), angina non controllata, aritmie ventricolari gravi non controllate o evidenza elettrocardiografica di ischemia acuta o anomalie del sistema di conduzione attiva.
5. Pazienti con leucemia attiva del sistema nervoso centrale
6. HSCT allogenico precedente o trapianto autologo di cellule staminali emopoietiche negli ultimi 12 mesi
7. Pazienti con diabete mellito che richiedono secretagoghi dell'insulina e/o insulina al momento dell'arruolamento.
8. Pazienti con una storia di pancreatite
9. Pazienti con colelitiasi sintomatica
10. Ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei componenti del regime di trattamento sperimentale.
11. - Grave malattia medica o psichiatrica che potrebbe interferire con la partecipazione a questo studio clinico.
12. - Diagnosticato o trattato per un altro tumore maligno entro 3 anni dall'arruolamento, ad eccezione della resezione completa del carcinoma basocellulare o del carcinoma a cellule squamose, un tumore maligno in situ o carcinoma prostatico a basso rischio dopo terapia curativa.
13. Partecipazione a studi clinici con altri agenti sperimentali non inclusi in questo studio, entro 14 giorni dall'inizio di questo studio e per tutta la durata di questo studio.
14. Prigionieri