Cyklofosfamid w dużych dawkach po przeszczepie, bortezomib i sitagliptyna w zapobieganiu GVHD

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjenci z jednym z następujących nowotworów hematologicznych:

   • Ostra białaczka szpikowa (AML) w pierwszej remisji (CR1), jeśli mają cechy cytogenetyczne i/lub molekularne pośredniego lub wysokiego ryzyka lub pacjenci w drugiej lub kolejnej całkowitej remisji (CR2, CR3 itd.). Całkowitą remisję definiuje się jako obecność <5% blastów w szpiku kostnym bez morfologicznych cech białaczki. Pacjenci w CR z niepełnym odzyskaniem liczby mogą zostać włączeni.
   • Ostra białaczka limfoblastyczna (ALL) z jednym z poniższych objawów w CR1 lub późniejsza całkowita remisja (CR2, CR3 itd.). Całkowitą remisję definiuje się jako obecność <5% blastów w szpiku kostnym bez morfologicznych cech białaczki. Pacjenci w CR z niepełnym odzyskaniem liczby mogą zostać włączeni.
   • Zaburzenie mielodysplastyczne (MDS) ze skorygowaną oceną Międzynarodowego Systemu Prognostycznego (IPSS-R)104 większą niż 3 w chwili rozpoznania. Pacjenci muszą mieć udokumentowane <10% blastów w szpiku kostnym w ciągu 30 dni od przeszczepu.*
   • Zaburzenia mielodysplastyczne związane z terapią (t-MDS). Pacjenci muszą mieć udokumentowane <10% blastów w szpiku kostnym w ciągu 30 dni od przeszczepu.*
   • Przewlekła białaczka mielomonocytowa (CMML) typu 1 lub 2. Pacjenci muszą mieć udokumentowane <10% blastów w szpiku kostnym w ciągu 30 dni od przeszczepu.* *Pacjenci z MDS, t-MDS i CMML zostaną włączeni tylko do fazy I części badania.
2. Wiek pacjenta ≥ 18 lat
3. Karnofsky Stan sprawności ≥ 70%
4. Według uznania lekarza prowadzącego, pacjenci muszą również być przystosowani do leczenia kondycjonującego o zmniejszonej intensywności (RIC). Chociaż nie ma powszechnie akceptowanych lub zwalidowanych kryteriów odcięcia dotyczących wieku, stanu sprawności lub wskaźnika współwystępowania przeszczepu komórek krwiotwórczych (HCT-CI) dla przydatności do RIC, przeszczepy RIC należy rozważyć u pacjentów w wieku 60 lat i <60 lat, którzy są „mniej sprawni”, np. KPS <90% i/lub HCT-CI ≥ 3 ze względu na niższą śmiertelność bez nawrotów związaną z RIC.
5. Pacjenci otrzymujący allogeniczne przeszczepy komórek macierzystych krwi obwodowej (PBSC) od rodzeństwa dopasowanego pod względem HLA (5/6 i 6/6 zgodnych) lub dopasowanych niespokrewnionych dawców (7/8 lub 8/8 zgodnych pod względem HLA-A, B, C, DRB1 przez pisanie w wysokiej rozdzielczości) są uwzględnione. Wszystkie przeszczepy nie będą poddane manipulacji (tj. żadne przeszczepy nie zostaną pozbawione komórek T ani nie wyselekcjonowane CD34). Ponadto dawcy powinni spełniać instytucjonalne kryteria dawstwa PBSC, a także kryteria przesiewowe i kwalifikacyjne Narodowego Programu Dawców Szpiku (NMDP) dla dawców niespokrewnionych oraz wymagania Amerykańskiej Agencji ds. Żywności i Leków dotyczące ludzkich komórek, tkanek lub produkty komórkowe lub tkankowe (HCT/P) (21 CFR część 1271).

6. Wymagane wyjściowe wartości laboratoryjne w ciągu 16 dni przed przyjęciem:

   • Szacunkowy klirens kreatyniny >60 ml/min/1,72 m2
   • Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≤ 2 x górna granica normy (z wyjątkiem choroby Gilberta)
   • AST i ALT ≤ 3 x górna granica normy
   • Fosfataza alkaliczna (ALP) ≤ 250 j.m./l

7. Wymagane wartości wyjściowe w ciągu 60 dni przed przyjęciem:

   • Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) >40% Wersja z 30.09.2022 26
   • Skorygowana zdolność rozpraszania tlenku węgla (DLCO) >50%
8. Brak dowodów na zakażenie wirusem HIV (pacjenci z dysfunkcją układu odpornościowego są znacznie bardziej narażeni na zakażenie podczas intensywnej terapii immunosupresyjnej).
9. Nieciężarne i niekarmiące
10. Podpisana pisemna świadoma zgoda
11. W przeciwnym razie pacjenci muszą spełniać kryteria instytucjonalne kwalifikujące do poddania się allogenicznemu przeszczepowi komórek macierzystych o zmniejszonej intensywności.

Kryteria wyłączenia:

1. Kobiety w ciąży lub karmiące lub kobiety zdolne do reprodukcji, które nie chcą całkowicie powstrzymać się od seksu heteroseksualnego lub stosować 2 skuteczne metody antykoncepcji od rozpoczęcia kondycjonowania przez co najmniej 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
2. Mężczyźni, którzy odmawiają stosowania skutecznej mechanicznej antykoncepcji od rozpoczęcia kondycjonowania przez co najmniej 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku lub całkowicie powstrzymują się od współżycia heteroseksualnego.
3. Brak możliwości wyrażenia świadomej zgody.
4. Pacjent miał zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania lub ma niewydolność serca klasy III lub IV wg NYHA, niekontrolowaną dusznicę bolesną, ciężkie niekontrolowane komorowe zaburzenia rytmu lub elektrokardiograficzne dowody ostrego niedokrwienia lub nieprawidłowości aktywnego układu przewodzenia.
5. Pacjenci z czynną białaczką ośrodkowego układu nerwowego
6. Przebyty allogeniczny HSCT lub autologiczny przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych w ciągu ostatnich 12 miesięcy
7. Pacjenci z cukrzycą wymagający leków zwiększających wydzielanie insuliny i/lub insuliny w momencie włączenia do badania.
8. Pacjenci z zapaleniem trzustki w wywiadzie
9. Pacjenci z objawową kamicą żółciową
10. Znana nadwrażliwość na którykolwiek ze składników eksperymentalnego schematu leczenia.
11. Poważna choroba medyczna lub psychiatryczna, która może zakłócać udział w tym badaniu klinicznym.
12. Zdiagnozowano lub leczono inny nowotwór złośliwy w ciągu 3 lat od włączenia, z wyjątkiem całkowitej resekcji raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego, nowotworu złośliwego in situ lub raka prostaty niskiego ryzyka po terapii leczniczej.
13. Udział w badaniach klinicznych z innymi badanymi czynnikami nieuwzględnionymi w tym badaniu, w ciągu 14 dni od rozpoczęcia tego badania i przez cały czas trwania tego badania.
14. Więźniowie