Accoppiamento flusso-metabolismo cerebrale durante la chirurgia per adulti

Il cervello è un organo altamente metabolico attivo, che riceve circa il 15% della gittata cardiaca con un normale flusso ematico cerebrale (CBF) di circa 50 ml/100 g/min. In circostanze normali, il CBF è strettamente associato al metabolismo cerebrale locale. Un aumento dell'attività metabolica cerebrale di una regione del cervello innescherà un corrispondente aumento del flusso sanguigno in quella regione del cervello. Al contrario, una riduzione dell'attività metabolica cerebrale porterà ad una riduzione del flusso sanguigno. Questo fenomeno fisiologico strettamente controllato è noto come accoppiamento flusso-metabolismo.

Si ritiene che l'accoppiamento flusso-metabolismo sia un meccanismo protettivo fisiologico feed-forward in cui l'attività neuronale aumenta direttamente il CBF, abbinando così l'aumento dell'approvvigionamento energetico. In caso di ipoperfusione cerebrale (es. riduzione del CBF), i vasi cerebrali sarebbero dilatati in compensazione e la frazione locale di estrazione dell'ossigeno (OEF) sarebbe aumentata. Se l'ipoperfusione cerebrale persiste ed è al di sotto della soglia, l'attività delle cellule cerebrali verrebbe soppressa, con conseguente riduzione del tasso metabolico cerebrale (CMR) e del fabbisogno metabolico cerebrale di ossigeno (CMRO2). Questo meccanismo di accoppiamento flusso-metabolismo è ben studiato utilizzando una scansione PET sia in volontari sani che in pazienti con condizioni patologiche. È importante sottolineare che questa proprietà fisiologica del metabolismo del flusso in risposta all'ischemia cerebrale può essere utilizzata come indicatore precedente di ischemia cerebrale durante l'intervento chirurgico. In altre parole, il monitoraggio che indica un improvviso calo di CMRO2 o un aumento dell'OEF può fungere da marcatore precoce di ischemia cerebrale. Tuttavia, a causa di limitazioni tecniche, il rilevamento al letto di tali sottili cambiamenti fisiologici è impegnativo, specialmente nelle impostazioni intraoperatorie. Inoltre, molti fattori fisiologici, patologici e farmacologici possono influenzare questa relazione di accoppiamento flusso-metabolismo e quindi influenzare l'interpretazione dei cambiamenti CMRO2/OEF come indicatore di ischemia cerebrale. Sono necessari ulteriori studi per affrontare il modo in cui gli anestetici possono confondere l'interpretazione.

Diversi agenti anestetici possono alterare l'accoppiamento flusso-metabolismo in modi diversi. Il tasso metabolico cerebrale è determinato da una serie di fattori, tra cui lo stato funzionale del sistema nervoso, i farmaci anestetici e la temperatura corporea. L'effetto dei singoli farmaci anestetici sulla CMR è stato ben studiato. In breve, la maggior parte dei farmaci anestetici sopprime la CMR in modo dose-dipendente, ad eccezione della ketamina e del protossido di azoto (N2O). La soppressione anestetica del CMR è guidata principalmente dalla riduzione delle attività elettrofisiologiche. Precedenti studi hanno dimostrato che diversi anestetici, tra cui barbiturici, isoflurano, sevoflurano, desflurano, propofol ed etomidato, possono aumentare le concentrazioni plasmatiche e causare una progressiva soppressione dell'attività EEG e una concomitante riduzione della CMR.

Per complicare ulteriormente il problema, durante l'intervento chirurgico, l'anestesista deve mantenere un'adeguata pressione di perfusione cerebrale per garantire che vi sia CBF sufficiente per soddisfare le richieste metaboliche. L'induzione dell'anestesia generale è spesso associata a una riduzione della pressione arteriosa media (MAP) e della pressione di perfusione cerebrale che è attribuibile a una diminuzione della gittata cardiaca (CO) e della resistenza vascolare sistemica (SVR). Molte condizioni intraoperatorie, come la perdita di sangue e il posizionamento chirurgico, possono ulteriormente compromettere la pressione sanguigna del paziente e quindi il CBF. La fenilefrina e l'efedrina sono comunemente somministrate durante le procedure neurochirurgiche per contrastare la depressione cardiovascolare e trattare l'ipotensione correlata all'anestesia. Gli studi di spettroscopia nel vicino infrarosso (NIRS) in pazienti anestetizzati suggeriscono che la fenilefrina riduce la saturazione regionale dell'ossigeno cerebrale (StO2) rispetto all'efedrina, nonostante un marcato aumento della MAP. I risultati di questi studi sono contrastanti e sono varie limitazioni.

Il NIRS è stato a lungo riconosciuto come un neuromonitor promettente a causa della relativa trasparenza del tessuto rispetto alla luce nel vicino infrarosso e della dipendenza dell'assorbimento della luce dall'ossigenazione dell'emoglobina, che fornisce un metodo non invasivo per misurare StO2. Inoltre, NIRS è estremamente sicuro, economico e fornisce un monitoraggio in tempo reale. I sistemi commerciali sono disponibili e sono stati utilizzati per il neuromonitoraggio durante una varietà di procedure chirurgiche con un rischio associato di lesioni cerebrali, tra cui il bypass dell'arteria coronarica e l'endarterectomia carotidea.1,2 Nonostante i vantaggi della NIRS, la sua accuratezza diagnostica nel rilevare l'ischemia intraoperatoria è controversa.3 Una recente revisione sistematica ha concluso che:

"Il NIRS ha una bassa sensibilità e un'elevata specificità per identificare l'ischemia intraoperatoria... Il contributo del segnale extracranico era molto variabile". 4

Questa conclusione riflette le due principali limitazioni dei sistemi NIRS commerciali. Innanzitutto, la relazione tra StO2 e ischemia non è diretta poiché StO2 non dipende solo dal CBF ma anche dalla richiesta metabolica del tessuto. In secondo luogo, l'assorbimento della luce nel cuoio capelluto e nel cranio è una delle principali fonti di contaminazione del segnale. Infatti, più dell'80% del segnale NIRS proviene dai tessuti extra-cerebrali poiché la distanza dalla superficie cutanea al cervello varia tra 1,0 e 1,5 cm. Di conseguenza, i cambiamenti emodinamici nei tessuti superficiali possono mettere in ombra i segnali relativi al cervello. A causa di queste due limitazioni, non è stata stabilita una soglia StO2 specifica per identificare l'ischemia intraoperatoria.

Il nostro team ha sviluppato tecnologie per affrontare le due principali limitazioni con i sistemi NIRS commerciali. Per quanto riguarda il miglioramento della sensibilità alla profondità, abbiamo sviluppato un sistema NIRS a risoluzione temporale (tr) che misura il tempo impiegato dai fotoni per viaggiare attraverso il tessuto.5 Sulla base del principio che il tempo è uguale alla distanza, la luce che interroga il cuoio capelluto e il cranio viene registrata prima della luce che raggiunge il cervello.

Per fornire un monitoraggio continuo del flusso sanguigno, abbiamo combinato trNIRS con una tecnologia ottica complementare nota come spettroscopia di correlazione diffusa (DCS). Invece di misurare l'assorbimento della luce, la DCS misura le fluttuazioni temporali del segnale causate dal movimento dei diffusori di luce, che nel tessuto è dominato dal flusso sanguigno microvascolare (ad es. perfusione tissutale).8 Come la NIRS, la MDD può essere influenzata dai cambiamenti di segnale nel tessuto superficiale, sebbene abbia il vantaggio intrinseco che il flusso sanguigno è considerevolmente più alto nel cervello rispetto al cuoio capelluto (~ 5:1).9 Per separare i due contributi del segnale, il nostro sistema acquisisce i dati a due distanze sorgente-rilevatore: una breve distanza per monitorare il flusso sanguigno del cuoio capelluto e una distanza maggiore con una maggiore sensibilità al CBF.10 In precedenza abbiamo utilizzato la DCS per monitorare la stabilità del CBF nei neonati pretermine durante i primi giorni di vita e durante gli interventi cardiochirurgici.11,12 Un recente articolo che indaga sull'uso della MDD per monitorare il CBF durante l'endoarteriectomia carotidea ha riportato una riduzione media della perfusione del 57% con il clampaggio13.

Il nostro ibrido trNIRS/DCS, che viene mostrato, ha la capacità di misurare simultaneamente CBF e StO2. Con questa combinazione, il metabolismo dell'ossigeno nel cervello, denominato tasso metabolico cerebrale del consumo di ossigeno (CMRO2), può essere calcolato combinando le due misurazioni.

Sulla base di questa nuova tecnica sviluppata al letto, intendiamo valutare come cambiano CBF e CMRO2 in anestesia generale e le loro risposte verso la fenilefrina e l'efedrina durante l'ipotensione.

Tutti i partecipanti allo studio saranno reclutati e acconsentiti aderendo alle linee guida etiche locali. Gli anestesisti e i chirurghi presenti non saranno accecati a causa della natura dell'intervento. Tuttavia, i pazienti e i valutatori dei risultati saranno ciechi sull'intervento terapeutico. Tutti i pazienti riceveranno cure anestetiche standard e la gestione chirurgica e anestesiologica dei pazienti sarà condotta in modo standard e non sarà modificata in questo studio. L'anestesia sarà indotta con fentanyl di 1-2 mcg/kg, propofol di 1.5-3 mg/kg, rocuronio di 0.6-0.9 mg/kg. Saranno monitorati automaticamente la pressione arteriosa, l'elettrocardiografia, la pulsossimetria, la capnografia, la temperatura esofagea e la concentrazione di ossigeno e CO2 inspirata ed espirata. Verrà applicata una ventilazione controllata con il 50% di ossigeno nell'aria ei livelli di CO2 di fine espirazione saranno mantenuti a 35-40 mmHg. La saturazione di ossigeno è mantenuta sopra il 96%. La FiO2 può essere aumentata se si verifica una desaturazione arteriosa. La temperatura corporea sarà mantenuta sopra i 36 ℃. Dopo l'intervento chirurgico, i pazienti saranno estubati e trasferiti al PACU. La profondità dell'anestesia sarà continuamente monitorata dall'indice bispettrale (BSI) o dall'indice dello stato del paziente (PSI).

Tutti i pazienti saranno monitorati dal dispositivo trNIRS/DCS dall'induzione dell'anestesia al completamento dell'intervento chirurgico. Il sensore NIRS verrà posizionato sulla fronte del paziente.

Prima dell'induzione dell'anestesia, saranno misurati per 1 minuto i parametri emodinamici cerebrali e metabolici preoperatori come ScO2, CBF, CMRO2, OEF. Il monitoraggio continuerà durante l'induzione dell'anestesia e l'intubazione tracheale. Dopo l'induzione dell'anestesia, saranno ottenuti i parametri emodinamici e metabolici cerebrali post-induzione.

Dopo l'intubazione tracheale con vie aeree protette, verranno somministrati agenti di mantenimento e vasopressori in base al gruppo assegnato. I quattro possibili gruppi assegnati sono i seguenti:

Gruppo 1: mantenimento anestetico a base di propofol con fenilefrina utilizzata come vasopressore Gruppo 2: mantenimento anestetico a base di propofol con efedrina utilizzata come vasopressore Gruppo 3: mantenimento anestetico a base di sevoflurano con fenilefrina utilizzata come vasopressore Gruppo 4: mantenimento anestetico a base di sevoflurano con efedrina usata come vasopressore

Agenti di manutenzione

• Per il gruppo propofol, il paziente riceverà propofol come agente di mantenimento durante l'intervento chirurgico. La dose tipica è di 150-200 mg/kg/min.
• Per il gruppo sevoflurano, il paziente verrà mantenuto con 1 MAC di sevoflurano durante l'intervento chirurgico.
• Sia il propofol che il sevoflurano sono agenti di mantenimento comunemente usati e la profondità dell'anestesia sarà mantenuta a 30-40 PSI (intervallo normale 25-50) indipendentemente dalla scelta degli agenti. Gli anestesisti utilizzano frequentemente entrambi gli agenti e, nella nostra pratica quotidiana, la scelta degli agenti anestetici si basa principalmente sulle preferenze personali, ad eccezione dei pazienti con controindicazioni specifiche come l'ipertermia maligna o l'allergia ai farmaci.

Agenti vasopressori

• Per il gruppo fenilefrina, il paziente riceverà l'infusione di fenilefrina come vasopressore primario di scelta.
• Per il gruppo efedrina, il paziente riceverà l'infusione di efedrina come vasopressore primario di scelta.
• Il vasopressore verrà somministrato solo per mantenere la MAP entro lo 0-20% al di sopra della linea di base. Nella pratica dell'anestesia generale, l'efedrina e la fenilefrina possono essere somministrate come iniezione in bolo o infusione. In questo studio, viene utilizzato un regime di infusione a causa della necessità di mantenere una pressione sanguigna stabile durante misurazioni ripetute dell'emodinamica cerebrale in uno stato stazionario in ciascun gruppo. Nei pazienti con ipotensione refrattaria nonostante l'infusione di fenilefrina o efedrina, verranno utilizzati altri vasopressori o inotropi. Per i pazienti che non hanno ricevuto alcun vasopressore (ad es. nessuna ipotensione durante l'intero intervento chirurgico) o che ricevono più tipi di vasopressori, analizzeremo i loro dati utilizzando sia un approccio intent-to-treat che come da protocollo.

Verranno raccolti anche gli esiti neurologici dei pazienti nell'unità di cura post-anestesia (PACU) tramite esame fisico di routine.