Inibizione della PARP, radioterapia corporea stereotassica e immunoterapia per il sarcoma metastatico o avanzato (PRIMA): uno studio prospettico di fase 2 (PRIMA)
Uno studio prospettico di fase II sull'immunoterapia con inibizione della PARP e con inibizione del check point con concomitante radioterapia stereotassica corporea (SBRT) in pazienti con sarcoma metastatico o avanzato
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Descrizione dettagliata
I sarcomi delle ossa e dei tessuti molli sono un gruppo di tumori maligni altamente eterogenei che originano dal tessuto mesenchimale. I sarcomi ricorrenti e metastatici sono generalmente refrattari alla radioterapia e alla chemioterapia tradizionali, con un tasso di sopravvivenza a cinque anni inferiore al 20%-30%. Pertanto, una nuova terapia che mira alle caratteristiche fenotipiche molecolari dei sarcomi delle ossa e dei tessuti molli e conduce un trattamento personalizzato e preciso per specifici sottogruppi di pazienti target è una delle direzioni importanti negli attuali campi clinici e traslazionali.
Studi basati sul meccanismo antitumorale della letalità sintetica hanno dimostrato che le cellule tumorali con mutazioni del gene BRCA1 o BRCA2 sono molto sensibili all'azione degli inibitori di PARP. È interessante notare che recenti risultati di ricerche hanno dimostrato che molti altri tipi di tumore oltre ai tumori ginecologici possono anche presentare fenotipi simili a BRCA (BRCAness) e instabilità genomica (GI). Tra questi, il BRCAness è un sottotipo di sarcoma delle ossa e dei tessuti molli con prognosi sfavorevole. Sebbene tali pazienti portino raramente mutazioni del gene BRCA, possono comunque potenzialmente trarre beneficio dal trattamento con farmaci correlati al danno al DNA e alla letalità sintetica, come gli inibitori della PARP. Inoltre, le ultime ricerche mostrano che il fenotipo BRCA-simile nel sarcoma è correlato all'immunosoppressione nel microambiente tumorale e che l'intervento mirato sulla via PARP ha probabilmente un potenziale effetto immunosensibilizzante sul microambiente tumorale del sarcoma. Il nostro precedente studio basato su 264 campioni suggeriva anche che nei sottotipi di sarcoma con complessità genomica, le cellule tumorali spesso dimostravano elevate caratteristiche gastrointestinali e i corrispondenti trascrittomi tumorali mostravano BRCAness. Inoltre, abbiamo stabilito 8 casi di modello di cellule primarie di sarcoma derivato dal paziente (PTCC) attraverso campioni di biopsia tumorale e abbiamo osservato un'elevata sensibilità al danno al DNA nel sarcoma che presentava BRCAness.
Negli ultimi anni, gli studi hanno scoperto che quando la radioterapia viene somministrata a lesioni tumorali locali, l’effetto Abscopal potrebbe essere indotto dalla morte immunogenica del tumore locale. Recentemente abbiamo esaminato la prognosi clinica di 44 pazienti con sarcoma avanzato delle ossa e dei tessuti molli trattati con radioterapia stereotassica corporea (SBRT) nel nostro istituto e abbiamo scoperto che il tasso di risposta del tumore all'inibitore del checkpoint immunitario sembra essere significativamente aumentato dopo la SBRT. Sulla base di questi risultati, ipotizziamo che la combinazione di regimi di inibizione di SBRT e PARP potrebbe potenzialmente aumentare la morte immunogenica e migliorare ulteriormente la risposta immunoterapica nei sarcomi metastatici o avanzati.
In questo studio clinico, miriamo a valutare l'efficacia e la sicurezza dell'inibizione della PARP e dell'immunoterapia con blocco della proteina di morte cellulare programmata-1 (PD-1) con concomitante radioterapia stereotassica corporea (SBRT) per il sarcoma metastatico o avanzato delle ossa e dei tessuti molli come fase II studio clinico. Nel frattempo, abbiamo valutato la mutazione del gene tumorale del paziente, il punteggio del deficit di ricombinazione omologa (HRD), il test funzionale RAD51 e altri aspetti per l'esplorazione correlativa dei biomarcatori, fornendo una base teorica per il trattamento di precisione molecolare del sarcoma delle ossa e dei tessuti molli con inibitori di PARP.
Tipo di studio
Iscrizione (Stimato)
Fase
- Fase 2
Contatti e Sedi
Contatto studio
- Nome: Weibin Zhang, PhD, MD
- Numero di telefono: +8613501824630
- Email: zhangweibin10368@163.com
Backup dei contatti dello studio
- Nome: Yuhui Shen, PhD, MD
- Numero di telefono: +8613918209875
- Email: yuhuiss@163.com
Luoghi di studio
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Shanghai
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Shanghai, Shanghai, Cina, 20025
- Reclutamento
- Ruijin Hospital, Shanghai Jiao Tong University, School of Medicine
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Contatto:
- Qiyuan Bao, MD., Ph.D
- Numero di telefono: +86 13818971504
- Email: rblw_110@hotmail.com
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
- Bambino
- Adulto
- Adulto più anziano
Accetta volontari sani
Descrizione
Criterio di inclusione:
- Consenso informato scritto firmato prima dello svolgimento di qualsiasi procedura relativa alla sperimentazione
- Sarcoma di alto grado dell'osso o dei tessuti molli confermato istologicamente; la lesione ha metastasi a distanza o è localmente avanzata e non può essere completamente resecata al momento dell'arruolamento, oppure il paziente non può tollerare o rifiuta la resezione chirurgica;
- Hanno ricevuto almeno uno o più regimi di trattamento sistemico al momento dell'arruolamento e non hanno ricevuto un precedente trattamento con inibitori PARP.
- Con lesioni misurabili secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST1.1);
- Età non inferiore a 10 anni e non superiore a 70 anni;
- Per i pazienti di età ≥16 anni, il punteggio ECOG è compreso tra 0 e 2 (per i pazienti con amputazioni, se sono sostanzialmente in grado di prendersi cura di se stessi e muoversi liberamente per più del 50% delle ore di veglia con l'ausilio di barelle, deambulatori, sedie a rotelle , ecc.) ancora compreso);
- Per i pazienti di età inferiore a 16 anni, il punteggio Lansky è almeno 70 o superiore (per i pazienti con amputazioni che non sono in grado di partecipare ad attività ricreative attive a causa dell'amputazione), se possono partecipare alla maggior parte delle attività ricreative attive con l'assistenza di deambulatori, sedie a rotelle , ecc., sono comunque ammissibili compresi).
- Il tempo di sopravvivenza previsto è superiore a 24 settimane;
- La maggior parte delle lesioni ricorrenti con una diagnosi radiologica consolidata potrebbero ricevere la SBRT;
- Le funzioni degli organi principali soddisfano gli standard di sicurezza di base entro 7-14 giorni prima del trattamento.
- Le donne in età fertile devono accettare di utilizzare misure contraccettive (come dispositivi intrauterini, pillola anticoncezionale o preservativi) durante lo studio ed entro 6 mesi dalla fine dello studio; in caso di dubbio, test del siero o delle urine entro 7 giorni prima dell'arruolamento nello studio. Il test di gravidanza è negativo e la paziente non deve allattare; il maschio deve accettare che le misure contraccettive debbano essere utilizzate durante il periodo di studio ed entro 6 mesi dalla fine del periodo di studio;
Se sono presenti lesioni ricorrenti precedentemente trattate mediante intervento chirurgico, ablazione con radiofrequenza o radioterapia:
- Se l'immagine della lesione metastatica è stabile, l'arruolamento è consentito e la SBRT non è richiesta per quella lesione;
- Se la lesione metastatica presenta una progressione dell'immagine, se è stata precedentemente trattata con un intervento chirurgico ed è possibile eseguire la SBRT, l'arruolamento è consentito; se è stato precedentemente trattato con ablazione con radiofrequenza o radioterapia, se può essere presa in considerazione la ripetizione della SBRT, l'arruolamento è consentito.
Criteri di esclusione:
- Diagnosi di malattie maligne diverse dai tumori entro 5 anni prima della prima dose;
- Attualmente partecipano a trattamenti di ricerca clinica interventistica o hanno ricevuto altri farmaci di ricerca o hanno utilizzato apparecchiature di ricerca entro 4 settimane prima della prima dose;
- Ha ricevuto in precedenza le seguenti terapie: farmaci anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2 o farmaci mirati ad un'altra inibizione stimolante o sinergica dei recettori delle cellule T (ad es. CTLA-4, OX-40, CD137) farmaco e resistenza secondaria al farmaco (vale a dire, la migliore valutazione di efficacia è CR, PR o SD che dura più di 4 mesi, ma la resistenza secondaria del tumore si sviluppa dopo il trattamento).
- Ricevuto trattamento sistemico sistemico con medicinali brevettati cinesi con indicazioni antitumorali o farmaci con effetti immunomodulatori (inclusi timosina, interferone, interleuchina, eccetto l'uso locale per controllare il versamento pleurico) entro 2 settimane prima della prima dose;
- Malattia autoimmune attiva che richiede un trattamento sistemico (come l'uso di farmaci modificanti la malattia, glucocorticoidi o immunosoppressori) entro 2 anni prima della prima dose. Le terapie sostitutive (come tiroxina, insulina o glucocorticoidi fisiologici per l'insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non sono considerate trattamenti sistemici;
- Stanno ricevendo un trattamento con glucocorticoidi sistemici (esclusi spray nasale, inalazione o altra via di glucocorticoidi topici) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose dello studio;
- Trapianto allogenico noto di organi (eccetto il trapianto di cornea) o trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche;
- Noto per essere allergico a qualsiasi componente delle preparazioni di anticorpi monoclonali (hanno manifestato reazioni allergiche di grado 3 o superiore);
- Non si sono completamente ripresi dalla tossicità e/o dalle complicazioni causate da qualsiasi intervento prima di iniziare il trattamento (cioè ≤ Grado 1 o raggiungimento del basale, esclusa affaticamento o alopecia);
- Anamnesi nota di infezione da virus dell’immunodeficienza umana (HIV) (ad es. anticorpo HIV1/2 positivo);
- Ottenere il vaccino vivo entro 30 giorni prima della prima dose (ciclo 1, giorno 1);
- Donne in gravidanza o in allattamento;
- Qualsiasi malattia sistemica grave o incontrollabile
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: Non randomizzato
- Modello interventistico: Assegnazione parallela
- Mascheramento: Separare
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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Sperimentale: Braccio in osso
Il sottogruppo dei tumori ossei (braccio osseo) comprende l'osteosarcoma ad alto grado, il condrosarcoma, il sarcoma osseo indifferenziato e altri sarcomi ossei rari con caratteristiche genomiche complesse.
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I pazienti ricevono Camrelizumab (inibitore di PD-1) e fluzoparib (inibitore di PARP) con concomitante radioterapia stereotassica corporea (SBRT)
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Sperimentale: Braccio dei tessuti molli
Il sottogruppo dei sarcomi dei tessuti molli (braccio dei tessuti molli) comprende leiomiosarcoma, rabdomiosarcoma pleomorfo, angiosarcoma, fibrosarcoma, sarcoma epitelioide, tumore maligno della guaina dei nervi periferici (MPNST) e altri sarcomi rari dei tessuti molli con caratteristiche genomiche complesse.
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I pazienti ricevono Camrelizumab (inibitore di PD-1) e fluzoparib (inibitore di PARP) con concomitante radioterapia stereotassica corporea (SBRT)
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Sperimentale: Braccio UPS/DDLPS
Il sottogruppo di tumori caldi immunitari (braccio UPS/DDLPS) comprende il sarcoma pleomorfo indifferenziato (UPS) e il liposarcoma dedifferenziato (DDLPS).
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I pazienti ricevono Camrelizumab (inibitore di PD-1) e fluzoparib (inibitore di PARP) con concomitante radioterapia stereotassica corporea (SBRT)
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Tasso di sopravvivenza libera da progressione a 6 mesi (6m-PFSR)
Lasso di tempo: 6 mesi dall'assunzione
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La percentuale di pazienti liberi da progressione secondo i criteri di valutazione della risposta in tumori solidi versione 1.1 (RECIST 1.1), definiti come il rapporto di pazienti che non sono morti o che non sono progrediti (CR+PR+SD) rispetto al numero totale di soggetti reclutati .
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6 mesi dall'assunzione
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Tasso di risposte obiettive (ORR)
Lasso di tempo: Dal basale alla progressione della malattia o al decesso, a seconda di quale evento si verifichi per primo, fino a 3 anni dopo l'arruolamento
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Definito come il numero di soggetti con una risposta migliore di (CR+PR)/numero totale di soggetti*100% in base rispettivamente agli standard RECISTv1.1 e irRECIST
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Dal basale alla progressione della malattia o al decesso, a seconda di quale evento si verifichi per primo, fino a 3 anni dopo l'arruolamento
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Tasso di controllo della malattia (DCR)
Lasso di tempo: Dal basale alla progressione della malattia o al decesso, a seconda di quale evento si verifichi per primo, fino a 3 anni dopo l'accantonamento
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Definito come il numero di soggetti con una risposta migliore di (CR+PR+SD)/numero totale di soggetti*100% in base rispettivamente agli standard RECISTv1.1 e irRECIST;
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Dal basale alla progressione della malattia o al decesso, a seconda di quale evento si verifichi per primo, fino a 3 anni dopo l'accantonamento
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Durata della risposta (DOR)
Lasso di tempo: Dal basale alla progressione della malattia o al decesso, a seconda di quale evento si verifichi per primo, fino a 3 anni dopo l'accantonamento
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Definito come l'intervallo dal primo tempo di risposta (CR o PR) fino alla progressione della malattia (PD) secondo gli standard RECISTv1.1 e irRECIST rispettivamente e stimato con il metodo Kaplan-Meier, inclusa la mediana, gli interquartili e gli intervalli di confidenza al 95%
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Dal basale alla progressione della malattia o al decesso, a seconda di quale evento si verifichi per primo, fino a 3 anni dopo l'accantonamento
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Sopravvivenza libera da progressione (PFS)
Lasso di tempo: Dal basale alla progressione della malattia o al decesso, a seconda di quale evento si verifichi per primo, fino a 3 anni dopo l'accantonamento
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Definito come il tempo intercorrente tra la somministrazione del primo farmaco in studio e la morte o recidiva del soggetto, valutato rispettivamente mediante gli standard RECISTv1.1 e irRECIST e stimato mediante il metodo Kaplan-Meier, inclusa mediana, quartile e intervallo di confidenza al 95%
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Dal basale alla progressione della malattia o al decesso, a seconda di quale evento si verifichi per primo, fino a 3 anni dopo l'accantonamento
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Sopravvivenza globale (OS)
Lasso di tempo: Dal basale fino alla morte segnalata dei pazienti per qualsiasi causa, fino a 3 anni dopo l'arruolamento
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definito come il tempo trascorso dal ricevimento del primo trattamento con il farmaco in studio alla morte del soggetto, stimato con il metodo Kaplan-Meier, compresi mediana, quartile e intervallo di confidenza al 95%;
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Dal basale fino alla morte segnalata dei pazienti per qualsiasi causa, fino a 3 anni dopo l'arruolamento
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Qualità della vita valutata in base ai risultati riportati dai pazienti (PRO)
Lasso di tempo: Dal basale fino alla morte segnalata dei pazienti per qualsiasi causa, fino a 3 anni dopo l'arruolamento
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Il punteggio della qualità della vita utilizzando i PRO basati sulla scala EORTC QLQ-C30 (adulti) o sulla scala Pediatric Quality of Life Inventory (PedsQL) al basale e ad ogni follow-up dopo il trattamento.
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Dal basale fino alla morte segnalata dei pazienti per qualsiasi causa, fino a 3 anni dopo l'arruolamento
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Numero di partecipanti con eventi avversi
Lasso di tempo: Dalla prima dose del trattamento in studio fino a 30 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio o prima del giorno di inizio della nuova terapia farmacologica antitumorale, a seconda di quale evento si verifichi per primo, fino a 3 anni.
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Numero di partecipanti con eventi avversi emergenti dal trattamento (TEAE) ed eventi avversi gravi (SAE).
L'evento avverso è stato definito come qualsiasi tossicità in un partecipante che ha ricevuto la terapia in studio indipendentemente dalla relazione causale.
Il SAE è stato definito come uno dei seguenti: è stato fatale o pericoloso per la vita; ha comportato disabilità/incapacità persistente o significativa o ricovero ospedaliero o prolungamento del ricovero esistente.
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Dalla prima dose del trattamento in studio fino a 30 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio o prima del giorno di inizio della nuova terapia farmacologica antitumorale, a seconda di quale evento si verifichi per primo, fino a 3 anni.
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Altre misure di risultato
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Risultato esplorativo: sopravvivenza libera da progressione (PFS) in diversi sottogruppi
Lasso di tempo: Dal basale alla progressione della malattia o al decesso, a seconda di quale evento si verifichi per primo, fino a 3 anni dopo l'accantonamento.
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La PFS per ciascun sottogruppo in termini di caratteristiche clinico-patologiche e genomiche (età, sesso, tipo istologico, metastasi solitarie o multiple, metastasi unilaterali o bilaterali, metastasi precoci o tardive, lesioni calcificanti o non calcificanti, con o senza cavitazione delle lesioni, con o senza AE, ecc.
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Dal basale alla progressione della malattia o al decesso, a seconda di quale evento si verifichi per primo, fino a 3 anni dopo l'accantonamento.
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Risultato esplorativo: il punteggio del deficit di ricombinazione omologa (HRD) nei campioni tumorali
Lasso di tempo: Dal basale alla progressione della malattia o al decesso, a seconda di quale evento si verifichi per primo, fino a 3 anni dopo l'accantonamento
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La relazione correlativa tra la risposta del tumore e il biomarcatore genomico (es. mutazione del gene correlato alla ricombinazione omologa [HRR], punteggio del deficit di ricombinazione omologa (HRD) (LOH+TAI+LST) e test funzionale RAD51) e l'esito terapeutico. |
Dal basale alla progressione della malattia o al decesso, a seconda di quale evento si verifichi per primo, fino a 3 anni dopo l'accantonamento
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Risultato esplorativo: l'espressione del biomarcatore di infiltrazione immunitaria nei campioni tumorali
Lasso di tempo: Dal basale alla progressione della malattia o al decesso, a seconda di quale evento si verifichi per primo, fino a 3 anni dopo l'accantonamento.
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Cambiamento del microambiente tumorale (infiltrazione immunitaria, espressione di PD-1/PD-L1, morte immunogenica, ecc.) pre e post-SBRT e condurre analisi correlative tra questi indici del microambiente immunitario e l'esito terapeutico.
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Dal basale alla progressione della malattia o al decesso, a seconda di quale evento si verifichi per primo, fino a 3 anni dopo l'accantonamento.
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Collaboratori e investigatori
Sponsor
Investigatori
- Investigatore principale: Weibin Zhang, PhD, MD, Ruijin Hospital
- Investigatore principale: Yuhui Shen, PhD, MD, Ruijin Hospital
- Investigatore principale: Qiyuan Bao, PhD, MD, Ruijin Hospital
- Investigatore principale: Junxiang Wen, PhD, MD, Ruijin Hospital
Studiare le date dei record
Studia le date principali
Inizio studio (Effettivo)
Completamento primario (Stimato)
Completamento dello studio (Stimato)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Effettivo)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Parole chiave
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
Altri numeri di identificazione dello studio
- 2023-LLS-220
Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)
Hai intenzione di condividere i dati dei singoli partecipanti (IPD)?
Descrizione del piano IPD
Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio
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