- ICH GCP
- Registr klinických studií v USA
- Klinická studie NCT06074692
Inhibice PARP, stereotaktická tělesná radioterapie a imunoterapie metastatického nebo pokročilého sarkomu (PRIMA): prospektivní studie fáze 2 (PRIMA)
Prospektivní studie fáze II inhibice PARP a kontrolního bodu inhibiční imunoterapie se souběžnou stereotaktickou tělesnou radioterapií (SBRT) u pacientů s metastatickým nebo pokročilým sarkomem
Přehled studie
Postavení
Podmínky
Detailní popis
Sarkomy kostí a měkkých tkání jsou skupinou vysoce heterogenních maligních nádorů, které pocházejí z mezenchymální tkáně. Recidivující a metastatické sarkomy jsou obvykle refrakterní na tradiční radioterapii a chemoterapii, přičemž pětileté přežití je méně než 20 % až 30 %. Proto je nová terapie zaměřená na molekulární fenotypové charakteristiky sarkomů kostí a měkkých tkání a provádění personalizované a přesné léčby pro specifické cílové podskupiny pacientů jedním z důležitých směrů v současné klinické a translační oblasti.
Studie založené na protirakovinném mechanismu syntetické letality ukázaly, že nádorové buňky s mutacemi genu BRCA1 nebo BRCA2 jsou velmi citlivé na působení inhibitorů PARP. Je zajímavé, že výsledky nedávného výzkumu ukázaly, že mnoho dalších typů nádorů kromě gynekologických nádorů může také vykazovat fenotypy podobné BRCA (BRCAness) a genomovou nestabilitu (GI). Mezi nimi je BRCAness podtypem sarkomu kostí a měkkých tkání se špatnou prognózou. I když takoví pacienti jsou nositeli mutací genu BRCA jen zřídka, přesto mohou potenciálně těžit z léčby léky souvisejícími s poškozením DNA a syntetickou letalitou, jako jsou inhibitory PARP. Nejnovější výzkumy navíc ukazují, že fenotyp podobný BRCA u sarkomu souvisí s imunosupresí v jeho nádorovém mikroprostředí a cílená intervence PARP dráhy bude mít pravděpodobně potenciální imunosenzibilizační účinek na nádorové mikroprostředí sarkomu. Naše předchozí studie založená na 264 vzorcích také naznačovala, že v podtypech sarkomu s genomickou složitostí nádorové buňky často vykazovaly vysoké GI charakteristiky a odpovídající nádorové transkriptomy vykazovaly BRCAness. Dále jsme stanovili 8 případů modelu primárních buněk sarkomu odvozeného od pacienta (PTCC) prostřednictvím vzorků biopsie nádoru a pozorovali jsme vysokou citlivost na poškození DNA u sarkomu s BRCAness.
V posledních letech studie zjistily, že při radioterapii lokálním nádorovým lézím může být Abscopal efekt vyvolán imunogenní smrtí lokálního nádoru. Nedávno jsme přezkoumali klinickou prognózu 44 pacientů s pokročilým sarkomem kostí a měkkých tkání léčených stereotaktickou radiační terapií těla (SBRT) v našem ústavu a zjistili jsme, že míra odpovědi nádoru na inhibitor imunitního kontrolního bodu se po SBRT zdá být významně zvýšená. Na základě těchto zjištění spekulujeme, že kombinace režimů inhibice SBRT a PARP by mohla potenciálně posílit imunogenní smrt a dále zlepšit imunoterapeutickou odpověď u metastatických nebo pokročilých sarkomů.
V této klinické studii se snažíme vyhodnotit účinnost a bezpečnost inhibice PARP a blokády proteinu-1 programované buněčné smrti (PD-1) se souběžnou stereotaktickou radioterapií těla (SBRT) pro metastatický nebo pokročilý sarkom kostí a měkkých tkání jako fázi II klinická studie. Mezitím jsme hodnotili mutaci nádorového genu pacienta, skóre homologní rekombinace deficitu (HRD) a funkční testování RAD51 a další aspekty pro korelativní zkoumání biomarkerů, což poskytlo teoretický základ pro molekulárně precizní léčbu sarkomu kostí a měkkých tkání pomocí inhibitorů PARP.
Typ studie
Zápis (Odhadovaný)
Fáze
- Fáze 2
Kontakty a umístění
Studijní kontakt
- Jméno: Weibin Zhang, PhD, MD
- Telefonní číslo: +8613501824630
- E-mail: zhangweibin10368@163.com
Studijní záloha kontaktů
- Jméno: Yuhui Shen, PhD, MD
- Telefonní číslo: +8613918209875
- E-mail: yuhuiss@163.com
Studijní místa
-
-
Shanghai
-
Shanghai, Shanghai, Čína, 20025
- Nábor
- Ruijin Hospital, Shanghai Jiao Tong University, School of Medicine
-
Kontakt:
- Qiyuan Bao, MD., Ph.D
- Telefonní číslo: +86 13818971504
- E-mail: rblw_110@hotmail.com
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
- Dítě
- Dospělý
- Starší dospělý
Přijímá zdravé dobrovolníky
Popis
Kritéria pro zařazení:
- Písemný informovaný souhlas podepsaný před provedením jakýchkoli postupů souvisejících se studiem
- Histologicky potvrzený sarkom kosti nebo měkké tkáně vysokého stupně; léze má vzdálené metastázy nebo je lokálně pokročilá a nemůže být v době zařazení úplně resekována nebo pacient netoleruje nebo odmítá chirurgickou resekci;
- Absolvovali alespoň jeden systémový léčebný režim (režimy) v době zařazení a nedostali předchozí léčbu inhibitory PARP.
- S měřitelnými lézemi podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST1.1);
- Ve věku nejméně 10 let a ne více než 70 let;
- U pacientů ve věku ≥16 let je skóre ECOG mezi 0 a 2 (u pacientů s amputacemi, pokud se v podstatě dokážou postarat sami o sebe a mohou se volně pohybovat více než 50 % své bdělosti s pomocí nosítek, chodítek, invalidních vozíků , atd.) stále součástí);
- U pacientů mladších 16 let je Lansky skóre alespoň 70 nebo více (u pacientů s amputací, kteří se kvůli amputaci nemohou účastnit aktivních rekreačních aktivit), pokud se mohou účastnit většiny aktivních rekreačních aktivit s pomocí chodítek, invalidních vozíků atd., jsou stále způsobilé včetně).
- Očekávaná doba přežití je delší než 24 týdnů;
- Většina recidivujících lézí se stanovenou radiologickou diagnózou mohla dostat SBRT;
- Funkce hlavních orgánů splňují základní bezpečnostní standardy během 7-14 dnů před léčbou.
- Ženy v plodném věku by měly souhlasit s tím, že musí během studie a do 6 měsíců po ukončení studie používat antikoncepční opatření (jako jsou nitroděložní tělíska, antikoncepční pilulky nebo kondomy); v případě pochybností testy séra nebo moči do 7 dnů před zařazením do studie Těhotenský test je negativní a pacientka musí být nelakující; muž by měl souhlasit s tím, že během období studie a do 6 měsíců po skončení období studie musí být používána antikoncepční opatření;
Pokud existují recidivující léze dříve léčené chirurgicky, radiofrekvenční ablací nebo radioterapií:
- Pokud je obraz metastatické léze stabilní, je zařazení do studie povoleno a SBRT pro tuto lézi není vyžadována;
- Pokud metastatická léze vykazuje progresi obrazu, pokud byla dříve léčena chirurgicky a lze provést SBRT, je zařazení povoleno; pokud byla dříve léčena radiofrekvenční ablací nebo radioterapií, pokud lze uvažovat o opakování SBRT, je zařazení povoleno.
Kritéria vyloučení:
- Diagnostikována maligní onemocnění jiná než nádory během 5 let před první dávkou;
- v současné době se účastní intervenční klinické výzkumné léčby nebo dostávali jiné výzkumné léky nebo používali výzkumné zařízení během 4 týdnů před první dávkou;
- Dříve dostávali následující terapie: léky proti PD-1, anti-PD-L1 nebo anti-PD-L2 nebo léky zacílené na jinou stimulační nebo synergickou inhibici receptorů T buněk (např. CTLA-4, OX-40, CD137) léku a sekundární rezistence na lék (tj. nejlepší hodnocení účinnosti je CR, PR nebo SD trvající déle než 4 měsíce, ale po léčbě se vyvine sekundární nádorová rezistence).
- Přijatá systémová systémová léčba čínskými patentovými léky s protinádorovými indikacemi nebo léky s imunomodulačními účinky (včetně thymosinu, interferonu, interleukinu, kromě lokálního použití ke kontrole pleurálního výpotku) během 2 týdnů před první dávkou;
- Aktivní autoimunitní onemocnění vyžadující systémovou léčbu (jako je použití chorobu modifikujících léků, glukokortikoidů nebo imunosupresiv) během 2 let před první dávkou. Substituční terapie (jako je tyroxin, inzulín nebo fyziologické glukokortikoidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažují za systémovou léčbu;
- dostávají systémovou léčbu glukokortikoidy (s výjimkou nosního spreje, inhalační nebo jiné podání topických glukokortikoidů) nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou studie;
- Známá alogenní transplantace orgánů (kromě transplantace rohovky) nebo alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk;
- Je známo, že jste alergický(á) na kteroukoli složku přípravků obsahujících monoklonální protilátky (prodělali alergické reakce stupně 3 nebo vyšší);
- úplně se nezotavil z toxicity a/nebo komplikací způsobených jakýmkoliv zásahem před zahájením léčby (tj. ≤ 1. stupeň nebo dosažení výchozí hodnoty, s výjimkou únavy nebo alopecie);
- Známá anamnéza infekce virem lidské imunodeficience (HIV) (tj. pozitivní na HIV1/2 protilátky);
- Získejte živou vakcínu do 30 dnů před první dávkou (cyklus 1, den 1);
- Těhotné nebo kojící ženy;
- Jakékoli závažné nebo nekontrolovatelné systémové onemocnění
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Léčba
- Přidělení: Nerandomizované
- Intervenční model: Paralelní přiřazení
- Maskování: Singl
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
---|---|
Experimentální: Kostní paže
Podskupina kostních nádorů (kostní rameno) zahrnuje osteosarkom vysokého stupně, chondrosarkom, nediferencovaný kostní sarkom a další vzácné kostní sarkomy s komplexními genomickými rysy.
|
Pacienti dostávají Camrelizumab (inhibitor PD-1) a fluzoparib (inhibitor PARP) se souběžnou stereotaktickou radioterapií těla (SBRT).
|
Experimentální: Paže z měkké tkáně
Podskupina sarkomů měkkých tkání (rameno měkkých tkání) zahrnuje leiomyosarkom, pleomorfní rhabdomyosarkom, angiosarkom, fibrosarkom, epiteloidní sarkom, maligní tumor pochvy periferního nervu (MPNST) a další vzácné sarkomy měkkých tkání s komplexními genomickými rysy.
|
Pacienti dostávají Camrelizumab (inhibitor PD-1) a fluzoparib (inhibitor PARP) se souběžnou stereotaktickou radioterapií těla (SBRT).
|
Experimentální: Rameno UPS/DDLPS
Podskupina imunitních horkých tumorů (rameno UPS/DDLPS) zahrnuje nediferencovaný pleomorfní sarkom (UPS), dediferencovaný liposarkom (DDLPS).
|
Pacienti dostávají Camrelizumab (inhibitor PD-1) a fluzoparib (inhibitor PARP) se souběžnou stereotaktickou radioterapií těla (SBRT).
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
---|---|---|
6měsíční míra přežití bez progrese (6m-PFSR)
Časové okno: 6 měsíců od náboru
|
Podíl pacientů, kteří jsou bez progrese podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů verze 1.1 (RECIST 1.1), definovaný jako poměr pacientů, kteří nezemřeli nebo neprogredovali (CR+PR+SD) k celkovému počtu přijatých subjektů .
|
6 měsíců od náboru
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
---|---|---|
Míra objektivních odpovědí (ORR)
Časové okno: Od výchozího stavu k progresi onemocnění nebo úmrtí, podle toho, co nastane dříve, do 3 let po přírůstku
|
Definováno jako počet subjektů s nejlepší odpovědí (CR+PR)/celkový počet subjektů*100 % na základě standardů RECISTv1.1, respektive irRECIST
|
Od výchozího stavu k progresi onemocnění nebo úmrtí, podle toho, co nastane dříve, do 3 let po přírůstku
|
Míra kontroly onemocnění (DCR)
Časové okno: Od výchozího stavu k progresi onemocnění nebo úmrtí, podle toho, co nastane dříve, až 3 roky po přírůstku
|
Definováno jako počet subjektů s nejlepší odpovědí (CR+PR+SD)/celkový počet subjektů*100 % na základě standardů RECISTv1.1, respektive irRECIST;
|
Od výchozího stavu k progresi onemocnění nebo úmrtí, podle toho, co nastane dříve, až 3 roky po přírůstku
|
Doba odezvy (DOR)
Časové okno: Od výchozího stavu k progresi onemocnění nebo úmrtí, podle toho, co nastane dříve, až 3 roky po přírůstku
|
Definováno jako interval od první odpovědi (CR nebo PR) do progrese onemocnění (PD) podle standardů RECISTv1.1 a irRECIST v daném pořadí a odhadnuté metodou Kaplan-Meier, včetně mediánu, interkvartilů a 95% intervalů spolehlivosti
|
Od výchozího stavu k progresi onemocnění nebo úmrtí, podle toho, co nastane dříve, až 3 roky po přírůstku
|
Přežití bez progrese (PFS)
Časové okno: Od výchozího stavu k progresi onemocnění nebo úmrtí, podle toho, co nastane dříve, až 3 roky po přírůstku
|
Definováno jako doba od podání prvního studovaného léku do smrti nebo recidivy subjektu, hodnocená podle standardů RECISTv1.1 a irRECIST a odhadnutá metodou Kaplan-Meier, včetně mediánu, kvartilu a 95% intervalu spolehlivosti
|
Od výchozího stavu k progresi onemocnění nebo úmrtí, podle toho, co nastane dříve, až 3 roky po přírůstku
|
Celkové přežití (OS)
Časové okno: Od výchozího stavu až do hlášeného úmrtí pacientů z jakýchkoli příčin až do 3 let po přírůstku
|
definována jako doba od podání první léčby studovaným lékem do smrti subjektu, odhadnutá Kaplan-Meierovou metodou, včetně mediánu, kvartilu a 95% intervalu spolehlivosti;
|
Od výchozího stavu až do hlášeného úmrtí pacientů z jakýchkoli příčin až do 3 let po přírůstku
|
Kvalita života hodnocená podle výsledků hlášených pacientem (PRO)
Časové okno: Od výchozího stavu až do hlášeného úmrtí pacientů z jakýchkoli příčin až do 3 let po přírůstku
|
Skóre kvality života pomocí PRO na základě stupnice EORTC QLQ-C30 (dospělí) nebo stupnice Pediatric Quality of Life Inventory (PedsQL) na začátku a při každé kontrole po léčbě.
|
Od výchozího stavu až do hlášeného úmrtí pacientů z jakýchkoli příčin až do 3 let po přírůstku
|
Počet účastníků s nežádoucími účinky
Časové okno: Od první dávky studijní léčby do 30 dnů po poslední dávce studované léčby nebo před dnem zahájení nové protinádorové lékové terapie, podle toho, co nastane dříve, až do 3 let.
|
Počet účastníků s nežádoucími účinky vzniklými při léčbě (TEAE) a závažnými nežádoucími účinky (SAE).
AE byla definována jako jakákoli toxicita u účastníka, který dostával studijní terapii, bez ohledu na kauzální vztah.
SAE byla definována jako jedna z následujících: byla smrtelná nebo život ohrožující; vedly k trvalé nebo významné invaliditě/neschopnosti nebo hospitalizaci na lůžku nebo prodloužení stávající hospitalizace.
|
Od první dávky studijní léčby do 30 dnů po poslední dávce studované léčby nebo před dnem zahájení nové protinádorové lékové terapie, podle toho, co nastane dříve, až do 3 let.
|
Další výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
---|---|---|
Výsledky průzkumu: přežití bez progrese (PFS) v různých podskupinách
Časové okno: Od výchozího stavu k progresi onemocnění nebo úmrtí, podle toho, co nastane dříve, až 3 roky po přírůstku.
|
PFS pro každou podskupinu z hlediska klinickopatologických a genomických charakteristik (věk, pohlaví, histologický typ, solitární nebo mnohočetné metastázy, jednostranné nebo bilaterální metastázy, časné nebo pozdní metastázy, kalcifikující nebo nekalcifikující léze, s kavitací lézí nebo bez kavitace, s nebo bez AE atd.
|
Od výchozího stavu k progresi onemocnění nebo úmrtí, podle toho, co nastane dříve, až 3 roky po přírůstku.
|
Výsledky průzkumu: skóre deficitu homologní rekombinace (HRD) ve vzorcích nádorů
Časové okno: Od výchozího stavu k progresi onemocnění nebo úmrtí, podle toho, co nastane dříve, až 3 roky po přírůstku
|
Korelační vztah mezi odpovědí nádoru a genomickým biomarkerem (tj. mutace genu související s homologní rekombinací [HRR], skóre deficitu homologní rekombinace (HRD) (LOH+TAI+LST) a funkční testování RAD51) a terapeutický výsledek. |
Od výchozího stavu k progresi onemocnění nebo úmrtí, podle toho, co nastane dříve, až 3 roky po přírůstku
|
Výsledky průzkumu: exprese biomarkeru imunitní infiltrace ve vzorcích nádorů
Časové okno: Od výchozího stavu k progresi onemocnění nebo úmrtí, podle toho, co nastane dříve, až 3 roky po přírůstku.
|
Změna mikroprostředí nádoru (imunitní infiltrace, exprese PD-1/PD-L1, imunogenní smrt atd.) před a po SBRT a proveďte korelační analýzu mezi těmito indexy imunitního mikroprostředí a terapeutickým výsledkem.
|
Od výchozího stavu k progresi onemocnění nebo úmrtí, podle toho, co nastane dříve, až 3 roky po přírůstku.
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Sponzor
Vyšetřovatelé
- Vrchní vyšetřovatel: Weibin Zhang, PhD, MD, Ruijin Hospital
- Vrchní vyšetřovatel: Yuhui Shen, PhD, MD, Ruijin Hospital
- Vrchní vyšetřovatel: Qiyuan Bao, PhD, MD, Ruijin Hospital
- Vrchní vyšetřovatel: Junxiang Wen, PhD, MD, Ruijin Hospital
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Aktuální)
Primární dokončení (Odhadovaný)
Dokončení studie (Odhadovaný)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Aktuální)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Další relevantní podmínky MeSH
Další identifikační čísla studie
- 2023-LLS-220
Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)
Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?
Popis plánu IPD
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .