ASTX727 e Nivolumab nel carcinoma a cellule squamose della testa e del collo

Criterio di inclusione:

• I partecipanti devono avere HNSCC ricorrente o metastatico confermato istologicamente o citologicamente considerato incurabile dalle terapie locali e idoneo a ricevere anti-PD-L1 come trattamento di prima linea (PD-L1 positivo con punteggio positivo combinato (CPS) ≥1 come valutato nel pre-screening ).
• I partecipanti devono avere sedi di tumore primario nei seguenti; cavità orale, ipofaringe o laringe (il rinofaringe non è consentito).
• I partecipanti non devono aver ricevuto terapie precedenti per questa malattia, nessuna terapia sistemica somministrata in ambito ricorrente o metastatico (ad eccezione della terapia sistemica completata entro 6 mesi o > 6 mesi se somministrata come parte del trattamento multimodale per malattia localmente avanzata).
• I partecipanti non devono aver ricevuto un trattamento precedente con inibitori del checkpoint immunitario.
• I partecipanti possono fornire tessuto tumorale d'archivio non più vecchio di 12 mesi da una biopsia centrale o escissionale per il pre-screening PD-L1 utilizzando il test PD-L1 IHC 22C3 pharmDx.
• I partecipanti devono avere lesioni suscettibili di ottenere biopsie tumorali pre-trattamento nel periodo di screening dopo la conferma di idoneità e prima dell'inizio del trattamento e biopsie tumorali durante il trattamento su C1D8 e C3D8 dopo l'inizio del trattamento se le lesioni sono ancora presenti in quel momento. Se viene ottenuta una biopsia d’archivio recente entro 3 mesi prima dell’inizio del trattamento, questa biopsia può essere utilizzata come biopsia pre-trattamento.
• I partecipanti devono avere un'età superiore a 18 anni.
• I partecipanti devono avere un Performance Status ECOG ≤ 2.
• I partecipanti dovranno avere la capacità di ingoiare le pillole (i partecipanti dovranno dimostrare la capacità di ingoiare un placebo durante lo screening).

• I partecipanti devono avere una normale funzionalità degli organi e del midollo come definito di seguito:

  • Emoglobina ≥ 9,0 g/dl
  • Leucociti ≥ 3.000/μL
  • Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1.500/μL
  • Conta piastrinica ≥ 100.000/μL
  • Bilirubina totale entro i normali limiti istituzionali (la bilirubina elevata correlata alla sindrome di Gilbert è accettata purché i livelli siano rimasti stabili negli ultimi 3 mesi).
  • AST (SGOT) ≤ 2,5 X limite superiore normale istituzionale
  • ALT (SGPT) ≤ 2,5 X limite superiore normale istituzionale
  • Creatinina sierica entro i normali limiti istituzionali
• Le donne in età fertile e gli uomini sessualmente attivi con partner femminili in età fertile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace a partire dalla prima dose della terapia in studio e per tutta la durata della loro partecipazione allo studio. Ciò è previsto per l’intera durata del periodo di studio fino a 6 mesi dopo l’ultima dose. I metodi contraccettivi altamente efficaci includono: sterilizzazione femminile (legatura delle tube, ovariectomia bilaterale e/o isterectomia); sterilizzazione maschile (almeno 6 mesi prima dello screening); dispositivo intrauterino; e contraccezione ormonale orale, iniettata o impiantata E metodi contraccettivi di barriera. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo documentato prima dell'inizio del regime terapeutico sperimentale. Se il test delle urine risulta positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero.
• I partecipanti devono avere la capacità di comprendere e la volontà di firmare un documento di consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

• Partecipanti con malattia progressiva entro sei mesi dal completamento del trattamento sistemico previsto dal punto di vista curativo per HNSCC locoregionalmente avanzato.
• Partecipanti con storia di gravi effetti avversi immuno-correlati derivanti da una precedente immunoterapia, ad eccezione dell'ipotiroidismo clinicamente stabile con il trattamento ormonale sostitutivo e del diabete di tipo 1 controllato. Sono escluse tutte le altre endocrinopatie anche se controllate con farmaci.
• Partecipanti con infezioni di grado ≥ 3 entro 4 settimane prima della prima somministrazione del farmaco in studio. Infezioni clinicamente attive > Grado 1 entro 2 settimane prima della prima somministrazione del farmaco in studio.
• Partecipanti con miocardite/miosite precedente o attiva nell'anamnesi (indipendentemente dalla causa).
• Partecipanti con polmonite, fibrosi polmonare idiopatica, organizzazione, malattia polmonare interstiziale attiva o storia di malattia autoimmune. . Non sono escluse le malattie autoimmuni della tiroide e altre malattie autoimmuni non pericolose per la vita come la vitiligine o l'alopecia autoimmune che non richiedono immunosoppressione sistemica.
• Partecipanti con infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), infezione attiva non controllata da virus dell'epatite B (HBV) o infezione da virus dell'epatite C (HCV).
• Partecipanti in trattamento con farmaci immunosoppressori sistemici entro 2 settimane prima della prima somministrazione del farmaco in studio. Tuttavia, è consentito l'uso di steroidi a basso dosaggio (equivalente di prednisone <= 10 mg al giorno) per altri motivi.
• Partecipanti che ricevono altri agenti sperimentali.
• I partecipanti con metastasi cerebrali/malattia del sistema nervoso centrale non trattati saranno esclusi da questo studio clinico a causa della loro prognosi sfavorevole e perché spesso sviluppano una disfunzione neurologica progressiva che confonderebbe la valutazione degli eventi neurologici e di altri eventi avversi.
• Partecipanti con malattie intercorrenti incontrollate incluse, ma non limitate a, infezioni in corso o attive, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
• I partecipanti con COVID-19 confermato entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento saranno esclusi, tuttavia dopo il recupero con conferma del test COVID negativo, il partecipante potrà essere riconsiderato per lo studio.
• Partecipanti con una storia di ipersensibilità agli eccipienti attivi o inattivi di ASTX727 o nivolumab o farmaci con una struttura chimica o classe simile a entrambi gli agenti.
• Partecipanti con qualsiasi altra condizione che, a giudizio dello sperimentatore, non renderebbe il partecipante un buon candidato per la sperimentazione clinica.