NANOVAE per il trattamento dell'osteoartrosi del ginocchio (KOA)

Il prodotto sperimentale valutato in questo studio si chiama NANOVAE, un prodotto biologico derivato dal liquido amniotico umano (HAF) che è allogenico e acellulare. L'HAF contiene un'ampia gamma di fattori di crescita, citochine, chemochine e vescicole/nanoparticelle extracellulari ottenute dal tessuto perinatale. Questi componenti contribuiscono al potenziale rigenerativo dell’HAF e lo rendono un’opzione promettente per le applicazioni di medicina rigenerativa, in particolare nell’osteoartrosi del ginocchio (KOA). Gli studi hanno dimostrato che le vescicole extracellulari presenti nell'HAF, compresi gli esosomi, hanno la capacità di promuovere la condrogenesi e ridurre l'infiammazione, che sono processi cruciali per invertire la progressione della KOA. Inoltre, queste vescicole hanno dimostrato di stimolare la rigenerazione della cartilagine, risolvendo il problema della riparazione cartilaginea compromessa tipicamente osservata nell’OA. Pertanto, la somministrazione di prodotti derivati ​​dall’HAF ha il potenziale di rallentare il processo degenerativo e promuovere la riparazione della cartilagine nei pazienti con KOA. I fattori di crescita e le citochine presenti nell'HAF possono anche aiutare ad alleviare la risposta infiammatoria osservata nell'articolazione del ginocchio, una caratteristica della KOA. Queste proprietà antinfiammatorie, combinate con le capacità rigenerative delle vescicole extracellulari, rendono l'HAF un candidato interessante per il trattamento della KOA.

Numerosi studi clinici registrati su ClinicalTrials.gov hanno fornito prove della sicurezza e dell’efficacia dei prodotti HAF nelle terapie articolari. L’uso dell’HAF per il trattamento dell’OA ha un potenziale immenso grazie alla sua gamma di fattori di crescita, mediatori antinfiammatori e cellule di segnalazione medicinali, che continuano a subire rapidi progressi. In uno studio di revisione non-FDA, è stato condotto uno studio controllato in doppio cieco confrontando il trattamento dell'OA con liquido amniotico appena raccolto e steroidi. I risultati hanno rivelato un miglioramento significativo nella scala analogica visiva (VAS) dopo tre mesi di trattamento, con un miglioramento continuo della VAS dopo sei mesi in entrambi i gruppi. Tuttavia, il gruppo che ha ricevuto il liquido amniotico appena raccolto ha mostrato un miglioramento maggiore. Questi risultati supportano fortemente il potenziale di questa nuova terapia HAF per l’OA avanzata, poiché si è rivelata superiore e più duratura rispetto alle terapie convenzionali comunemente praticate. Sono necessarie ulteriori ricerche, sia in termini di scienza di base che di indagini cliniche, per acquisire una migliore comprensione delle proprietà antinfiammatorie del liquido amniotico e determinare il prodotto a base di liquido amniotico più efficace per l’OA sintomatica.

NANOVAE è una forma filtrata di HAF (liquido amniotico umano) che utilizza l'ampia gamma di nanoparticelle, citochine e fattori di crescita presenti nel fluido, che svolgono un ruolo vitale nello sviluppo e nella maturazione del feto. L'HAF è una ricca fonte di substrati di collagene, fattori di crescita, aminoacidi, poliammine, lipidi, carboidrati, citochine e molecole della matrice extracellulare come acido ialuronico e fibronectina, nonché cellule. Questi componenti contribuiscono notevolmente alla protezione e alla riparazione dei tessuti. Ricerche approfondite hanno dimostrato le proprietà antimicrobiche, immunomodulatorie e di promozione della crescita dell’HAF. Gli effetti antimicrobici, antivirali e antifungini dell'HAF sono stati stabiliti attraverso l'identificazione di vari componenti come lisozima, perossidasi, transferrina, β-lisina, immunoglobuline e complessi zinco-peptidici all'interno del fluido. Le funzioni immunomodulatorie dell'HAF sono state osservate nella sua capacità di sopprimere le risposte alloreattive e di sottoregolare le citochine Th1 e Th2.

La frazione della vescicola extracellulare (EV) di NANOVAE è costituita da diverse citochine, chemochine e fattori di crescita associati a funzioni quali la difesa dell'ospite, la risposta antinfiammatoria, l'angiogenesi e la riparazione della cartilagine. La concentrazione di nanoparticelle nel prodotto finale è stata costantemente dimostrata attraverso l'analisi delle nanoparticelle utilizzando l'analizzatore di nanoparticelle ZetaView Quatt. Questa analisi rivela una gamma di particelle, con una dimensione media delle particelle di 96,4 nM, che si allinea con la dimensione prevista degli esosomi compresi tra 50 e 200 nm di diametro.

Obiettivi:

Obiettivo primario: dimostrare la sicurezza di NANOVAE somministrato per via intraarticolare in soggetti con KOA misurando l'incidenza di uno qualsiasi dei seguenti eventi avversi emergenti dal trattamento (TE-AE) ed eventi avversi gravi emergenti dal trattamento (TE-SAE) entro i primi 30 giorni di iniezione:

Comparsa di eventi avversi legati alla terapia entro 30 giorni dal trattamento con NANOVAE.

Evento potenzialmente letale (ad esempio ictus o embolia polmonare non fatale). Evento che comporta invalidità/incapacità persistente o significativa. Evento che ha come risultato la morte.

Obiettivo secondario: dimostrare la potenziale efficacia di NANOVAE misurando le seguenti variazioni della risposta clinica dal basale a 12 mesi dopo l'iniezione. Intervallo temporale: Mesi 1, 3, 6 e 12 dopo le infusioni:

Cambiamento nel test di posizione della gamba singola. Modifica nel test "Timed Up and Go" per valutare il rischio di caduta. Variazione nell'indice dell'osteoartrosi delle università dell'Ontario Occidentale e McMaster (WOMAC) (cinque elementi per il dolore, due per la rigidità e diciassette per la funzionalità).

Cambiamento nell'arco di movimento, valutato mediante misurazioni del goniometro. Variazione dei biomarcatori sierici e/o sinoviali tra i punti temporali del giorno 0 e la visita di 3 mesi.

Progettazione e piano di indagine: un totale di 24 soggetti che soddisfano tutti i criteri di inclusione/esclusione saranno divisi in due gruppi. Il gruppo 1 sarà una fase preliminare in aperto. Il gruppo 2 sarà una coorte randomizzata, in doppio cieco, controllata con placebo. Il gruppo 1 riceverà una dose da 2 ml di NANOVAE e il gruppo 2, in modo randomizzato e in doppio cieco, riceverà due dosi di 2 ml di NANOVAE. Né i pazienti né i ricercatori sapranno chi riceverà il placebo e chi il NANOVAE; solo il personale addetto alla produzione del prodotto verrà aperto. Il rapporto tra placebo e NANOVAE è 1:1 per un totale di 16 soggetti nel Gruppo 2. Verrà trattato solo il ginocchio con i sintomi più gravi di OA. L'HAF allogenico sarà ottenuto da donatori sani e prodotto dal laboratorio di elaborazione dei Nova Vita Laboratories.

Gruppo 1 (Open Label): un totale di otto soggetti sarà trattato per valutare la sicurezza prima di arruolarsi nel Gruppo 2. La sicurezza sarà valutata a intervalli di sette giorni per gli 8 soggetti del Gruppo 1, scaglionati di 5 giorni dopo aver ricevuto la dose di NANOVAE.

Dose: 2 ml di NANOVAE il giorno 0 contenente da 1,0 x 10¹¹ a 9,0 x 10¹¹ particelle/ml. Il prodotto verrà somministrato direttamente senza alcuna diluizione.

Dopo che questi 8 soggetti hanno completato la valutazione della sicurezza di 5 giorni, il rapporto sulla sicurezza sarà presentato al DSMB con dati rappresentativi per determinare lo stato di sicurezza della ricezione di una dose di NANOVAE. Una volta stabilito che il trattamento del Gruppo 1 è sicuro, inizierà l'arruolamento del Gruppo 2.

Gruppo 2 (controllo placebo randomizzato in doppio cieco): un totale di sedici soggetti sarà randomizzato a ricevere due dosi di NANOVAE tramite iniezioni intraarticolari o a ricevere due dosi di placebo.

Dose: 2 ml di NANOVAE o placebo il giorno 0 e il giorno 15, contenenti 1 x 10¹¹ particelle/ml. Il rapporto è 1:1 per un totale di 16 soggetti del Gruppo 2. Il prodotto verrà somministrato direttamente senza alcuna diluizione.

Dimensione del campione e popolazione dello studio: un totale di 24 pazienti adulti saranno scelti dalla popolazione di adulti di età compresa tra 21 e 75 anni con diagnosi di KOA che soddisfano i criteri di inclusione.

Via di somministrazione: iniezioni intrarticolari.

Durata dello studio e follow-up dello studio: 12 mesi di durata totale:

Giorno 0 e 15 – Iniezione intraarticolare e follow-up osservazionale. Giorni 1 e 7 (dopo la dose di NANOVAE o placebo) - Follow-up osservazionale tramite telefonata, telemedicina o visita di persona.

Mesi 1, 3, 6 e 12 - Visite osservazionali di follow-up in base al disegno del protocollo.