NANOVAE til behandling af knæartrose (KOA)

Det afprøvningsprodukt, der vurderes i dette forsøg, hedder NANOVAE, som er et biologisk stof afledt af humant fostervand (HAF), som er allogent og acellulært. HAF indeholder en lang række vækstfaktorer, cytokiner, kemokiner og ekstracellulære vesikler/nanopartikler opnået fra perinatalt væv. Disse komponenter bidrager til det regenerative potentiale af HAF og gør det til en lovende mulighed for regenerativ medicinapplikationer, især ved knæartrose (KOA). Undersøgelser har vist, at de ekstracellulære vesikler, der findes i HAF, inklusive exosomer, har evnen til at fremme chondrogenese og reducere inflammation, som er afgørende processer for at vende udviklingen af ​​KOA. Derudover har disse vesikler vist sig at stimulere regenerering af brusk, hvilket adresserer den svækkede bruskreparation, der typisk observeres ved OA. Derfor har administration af HAF-afledte produkter potentiale til at bremse den degenerative proces og fremme bruskreparation hos patienter med KOA. Vækstfaktorerne og cytokinerne til stede i HAF kan også hjælpe med at lindre den inflammatoriske respons observeret i knæleddet, et karakteristisk træk ved KOA. Disse antiinflammatoriske egenskaber, kombineret med de ekstracellulære vesiklers regenerative egenskaber, gør HAF til en tiltalende kandidat til behandling af KOA.

Talrige kliniske undersøgelser registreret under ClinicalTrials.gov har fremlagt dokumentation for sikkerheden og effektiviteten af ​​HAF-produkter i ledterapier. Brugen af ​​HAF til behandling af OA rummer et enormt potentiale på grund af dens række af vækstfaktorer, antiinflammatoriske mediatorer og medicinske signalceller, som fortsat gennemgår hurtige fremskridt. I en ikke-FDA-gennemgangsundersøgelse blev der udført et dobbeltblindet kontrolleret forsøg, der sammenlignede behandlingen af ​​OA med frisk opsamlet fostervand og steroider. Resultaterne afslørede en signifikant forbedring i Visual Analog Scale (VAS) efter tre måneders behandling, med kontinuerlig forbedring af VAS efter seks måneder i begge grupper. Gruppen, der modtog frisk opsamlet fostervand, udviste imidlertid større forbedring. Disse resultater understøtter stærkt potentialet af denne nye HAF-terapi til fremskreden OA, da den viste sig at være overlegen og længerevarende sammenlignet med konventionelle terapier, der almindeligvis anvendes. Yderligere forskning, både hvad angår grundlæggende videnskab og kliniske undersøgelser, er berettiget for at opnå en bedre forståelse af fostervandets antiinflammatoriske egenskaber og bestemme det mest effektive fostervandsprodukt til symptomatisk OA.

NANOVAE er en filtreret form af HAF (humant fostervand), der udnytter den brede vifte af nanopartikler, cytokiner og vækstfaktorer, der er til stede i væsken, og som spiller en afgørende rolle i fosterets udvikling og modning. HAF er en rig kilde til kollagensubstrater, vækstfaktorer, aminosyrer, polyaminer, lipider, kulhydrater, cytokiner og ekstracellulære matrixmolekyler som hyaluronsyre og fibronectin samt celler. Disse komponenter bidrager i høj grad til vævsbeskyttelse og reparation. Omfattende forskning har påvist HAFs antimikrobielle, immunmodulerende og vækstfremmende egenskaber. De antimikrobielle, antivirale og antifungale virkninger af HAF er blevet etableret gennem identifikation af forskellige komponenter såsom lysozym, peroxidase, transferrin, β-lysin, immunoglobuliner og zink-peptidkomplekser i væsken. De immunmodulerende funktioner af HAF er blevet observeret i dets evne til at undertrykke alloreaktive responser og nedregulere Th1- og Th2-cytokiner.

NANOVAEs ekstracellulære vesikelfraktion (EV) består af adskillige cytokiner, kemokiner og vækstfaktorer, der er forbundet med funktioner som værtsforsvar, anti-inflammatorisk respons, angiogenese og bruskreparation. Koncentrationen af ​​nanopartikler i slutproduktet er konsekvent blevet demonstreret gennem nanopartikelanalyse ved hjælp af ZetaView Quatt nanopartikelanalysatoren. Denne analyse afslører en række partikler med en gennemsnitlig partikelstørrelse på 96,4 nM, som stemmer overens med den forventede størrelse af exosomer i området mellem 50-200 nm i diameter.

Mål:

Primært mål: At demonstrere sikkerheden af ​​NANOVAE administreret intraartikulært i forsøgspersoner med KOA ved at måle forekomsten af ​​en af ​​følgende behandlingsfremkomne bivirkninger (TE-AE'er) og behandlingsfremkomne alvorlige bivirkninger (TE-SAE'er) inden for de første 30 dage med injektion:

Forekomst af bivirkninger relateret til behandlingen inden for 30 dage efter NANOVAE-behandling.

Livstruende hændelse (f.eks. slagtilfælde eller ikke-dødelig lungeemboli). Hændelse, der resulterer i vedvarende eller betydelig invaliditet/inhabilitet. Begivenhed med døden til følge.

Sekundært mål: At demonstrere den potentielle effekt af NANOVAE ved at måle følgende kliniske responsændringer fra baseline til 12 måneder efter injektion. Tidsramme: Måned 1, 3, 6 og 12 efter infusioner:

Ændring i enkeltbensstandtest. Ændring i "Timed Up and Go"-test for at vurdere faldrisiko. Ændring i Western Ontario og McMaster Universities Osteoarthritis (WOMAC) Index (fem punkter for smerte, to for stivhed og sytten for funktion).

Ændring i bevægelsesområde, vurderet ved goniometermålinger. Ændring i serum og/eller synoviale biomarkører mellem tidspunkterne på dag 0 og det 3-måneders besøg.

Design og undersøgelsesplan: I alt 24 forsøgspersoner, der opfylder alle inklusions-/eksklusionskriterier, vil blive opdelt i to grupper. Gruppe 1 vil være en open-label indledende fase. Gruppe 2 vil være en randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret kohorte. Gruppe 1 vil modtage en dosis på 2 ml NANOVAE, og gruppe 2 vil på en randomiseret og dobbeltblindet måde modtage to doser på 2 ml NANOVAE. Hverken patienterne eller forskerne vil vide, hvem der får placebo, og hvem der får NANOVAE; kun produktfremstillingspersonalet vil blive afblændet. Forholdet mellem placebo og NANOVAE er 1:1 for i alt 16 forsøgspersoner i gruppe 2. Kun knæet med de mere alvorlige symptomer på OA vil blive behandlet. Den allogene-HAF vil blive opnået fra raske donorer og fremstillet af Nova Vita Laboratories forarbejdningslaboratorium.

Gruppe 1 (Åbent etiket): I alt otte forsøgspersoner vil blive behandlet for at vurdere sikkerheden før tilmelding til gruppe 2. Sikkerheden vil blive vurderet med syv dages intervaller for de 8 forsøgspersoner i gruppe 1, forskudt med 5 dage efter modtagelse af dosis af NANOVAE.

Dosis: 2 ml NANOVAE på dag 0 indeholdende 1,0 x 10¹¹ til 9,0 x 10¹¹ partikler/ml. Produktet vil blive administreret direkte uden nogen fortynding.

Når disse 8 forsøgspersoner har gennemført den 5-dages sikkerhedsvurdering, vil sikkerhedsrapporten blive præsenteret for DSMB med repræsentative data for at bestemme sikkerhedsstatus ved modtagelse af én dosis NANOVAE. Når behandlingen af ​​gruppe 1 er blevet fastslået som sikker, begynder tilmeldingen af ​​gruppe 2.

Gruppe 2 (Randomiseret, dobbeltblindet placebokontrol): I alt seksten forsøgspersoner vil blive randomiseret til enten at modtage to doser NANOVAE via intraartikulære injektioner eller modtage to doser af en placebo.

Dosis: 2 ml NANOVAE eller placebo på dag 0 og dag 15, indeholdende 1 x 10¹¹ partikler/ml. Forholdet er 1:1 for i alt 16 forsøgspersoner i gruppe 2. Produktet vil blive indgivet direkte uden nogen fortynding.

Prøvestørrelse og undersøgelsespopulation: I alt 24 voksne patienter vil blive udvalgt fra populationen af ​​voksne mellem 21 og 75 år diagnosticeret med KOA, som opfylder inklusionskriterier.

Administrationsvej: Intraartikulære injektioner.

Studievarighed og undersøgelsesopfølgning: 12 måneders samlet varighed:

Dag 0 og 15 - Intraartikulær injektion og observationsopfølgning. Dag 1 og 7 (efter dosis af NANOVAE eller placebo) - Observationsopfølgning via telefonopkald, telesundhed eller personligt besøg.

Måned 1, 3, 6 og 12 - Observationsopfølgningsbesøg pr. protokoldesign.