Uno studio sull'iniezione AP505 in pazienti con tumori solidi maligni avanzati

Criteri di inclusione:

Per partecipare a questo studio, tutti i soggetti devono soddisfare TUTTI i criteri di inclusione descritti.

1. Partecipare volontariamente a questo studio e fornire un modulo di consenso informato (ICF) firmato e datato.
2. Maschio o femmina di età ≥ 18 anni (inclusi) al momento della firma dell'ICF.
3. Pazienti con tumore solido avanzato confermato istologicamente e/o citologicamente, che non hanno risposto alle terapie mediche antitumorali standard stabilite per un dato tipo di tumore o che sono risultati intolleranti a tale terapia, o che a giudizio dello sperimentatore sono stati considerati non idonei alle terapie standard su motivi medici o rifiutato il trattamento standard (in ritardo o in ultima linea). Nota: per i soggetti idonei in base all'intolleranza alla terapia standard o considerati non idonei alle terapie standard secondo il parere dello sperimentatore, la base di questa determinazione deve essere riportata nei moduli di segnalazione del caso.
4. Disponibilità a rispettare le visite, il trattamento dello studio, gli esami di laboratorio e altre procedure e requisiti relativi allo studio specificati nel protocollo dello studio.
5. Punteggio delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0-1.
6. Tempo di sopravvivenza previsto superiore a 3 mesi.
7. Avere almeno una lesione misurabile per RECIST versione 1.1.

8. Funzione adeguata degli organi e del midollo osseo:

   • Ematologia (nessuna trasfusione di sangue, nessun G-CSF, nessuna correzione farmacologica nelle 2 settimane prima dello screening): conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5×109/L, piastrine (PLT) ≥ 100×109/L, emoglobina (Hb) ≥ 90 g/l.
   • Funzionalità epatica: bilirubina totale (TBIL) ≤ 1,5×limite superiore della norma (ULN), alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 3,0×ULN, aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 3,0×ULN; per i pazienti con metastasi epatiche: ALT ≤ 5,0×ULN, AST ≤ 5,0×ULN;
   • Funzionalità renale: clearance della creatinina (CrCL) ≥ 50 ml/min (calcolata secondo la formula di Cockcroft-Gault);
   • Funzione di coagulazione: tempo di protrombina (PT) ≤ 1,5×ULN o rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ 1,5×ULN e tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) ≤ 1,5×ULN.

9. Per le pazienti donne:

   • Le donne in età fertile che non allattano al seno devono accettare di utilizzare contraccettivi altamente efficaci dal momento della firma dell'ICF e utilizzare tali contraccettivi durante lo studio e per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio; Il risultato del test di gravidanza sul sangue (gonadotropina corionica umana, hCG) deve essere negativo entro 3 giorni prima dell'arruolamento.
   • Donne infertili (cioè fisiologicamente incapaci di rimanere incinte), comprese quelle sterilizzate chirurgicamente (sottoposte a ovariectomia bilaterale, legatura bilaterale delle tube o isterectomia) o in postmenopausa (amenorrea non indotta dal trattamento) per ≥ 12 mesi prima dello screening.
10. Per i pazienti di sesso maschile con partner femminili fertili, devono accettare di utilizzare contraccettivi ad alta efficacia dal momento della firma dell'ICF e di utilizzare tale contraccezione durante lo studio e per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio.

Criteri di esclusione:

Per poter partecipare a questo studio, tutti i soggetti devono soddisfare NESSUNO dei criteri di esclusione descritti.

1. Hanno ricevuto inibitori del checkpoint immunitario (ICI) come anticorpo monoclonale anti-PD-1, anticorpo monoclonale anti-PD-L1, anticorpo monoclonale anti-CTLA-4 o inibitori VEGF come bevacizumab, ramucirumab, apatinib o regorafenib entro 28 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.
2. Ipersensibilità nota al farmaco in studio e ai suoi componenti; o storia nota di precedenti reazioni allergiche gravi a preparati proteici macromolecolari/anticorpi monoclonali o anticorpi bispecifici.
3. Paziente di sesso femminile in gravidanza o in allattamento.
4. Hanno subito un intervento chirurgico importante entro 4 settimane prima della prima dose del farmaco in studio o hanno richiesto un intervento chirurgico importante elettivo durante il periodo di studio.
5. Le reazioni avverse causate dalla precedente terapia antitumorale non sono state riportate al grado ≤ 1 secondo NCI CTCAE v5.0 (ad eccezione dell'alopecia).
6. Soggetti con metastasi cerebrali non trattate o sintomatiche, compressione del midollo spinale, meningite cancerosa o altra evidenza di metastasi cerebrali o del midollo spinale non controllate (Eccezione: sintomi trattati e stabili, imaging stabile per almeno 4 settimane prima della prima dose, senza evidenza di metastasi cerebrali edema e nessuna necessità di terapia con glucocorticoidi).
7. Pazienti con versamento pleurico, versamento pericardico o ascite che hanno mostrato sintomi clinici o necessitano di drenaggi ripetuti.
8. L'imaging durante il periodo di screening ha mostrato che il tumore circondava importanti vasi sanguigni o la presenza di evidente necrosi e cavitazione del tumore e il ricercatore ha ritenuto che l'ingresso nello studio potesse causare rischio di sanguinamento.
9. Anamnesi nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (positività al test degli anticorpi HIV 1/2) o malattie correlate alla sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS).
10. Pazienti con infezione da epatite B sottoposti a trattamento o che richiedono trattamento (definiti come positivi all'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) e HBV DNA >1000 copie/mL (200IU/mL) o superiore al limite inferiore di rilevamento, a seconda di quale sia il valore più alto); o pazienti con anticorpi dell'epatite C (HCV-Ab) positivi e quantificazione dell'HCVRNA > limite superiore della norma dell'unità di test; o pazienti con nota infezione attiva da sifilide.
11. Pazienti con infezioni batteriche, virali, fungine non controllate o altre infezioni da agenti patogeni (come micoplasma, parassiti, ecc.) che necessitano di un trattamento sistemico entro 4 settimane prima della prima dose del farmaco in studio.

12. Storia nota di gravi malattie cardiovascolari, incluse ma non limitate a:

    • Aritmia ventricolare che richiede intervento clinico.
    • Sindrome coronarica acuta (infarto miocardico e angina pectoris) nei 6 mesi precedenti la prima dose del farmaco in studio.
    • Insufficienza cardiaca congestizia (classe New York Heart Association (NYHA) ≥ II) o frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 50%;
    • QTc > 470 ms
    • Ipertensione non controllata (pressione arteriosa sistolica ≥ 140 mmHg o pressione arteriosa diastolica ≥ 90 mmHg) dopo lo standard di cura o scarsa compliance alla terapia antipertensiva.
    • Malattia vascolare maggiore (ad esempio, aneurisma aortico che richiede un intervento chirurgico).
13. Pazienti con disturbi della coagulazione, disturbi emorragici o altre condizioni a rischio di sanguinamento a giudizio dello sperimentatore, come: ferite cutanee, siti chirurgici, siti di trauma, ulcere gravi della mucosa o fratture non completamente guarite o ulcera gastroduodenale attiva, ostruzione intestinale , colite ulcerosa, varici esofagogastriche, perforazione gastrointestinale, ecc. entro 6 mesi prima della prima dose del farmaco in studio.
14. Pazienti con emorragia polmonare/emottisi di grado ≥ 2 (secondo NCI-CTCAE v5.0) entro 1 mese prima della prima dose del farmaco in studio.
15. Pazienti sottoposti a biopsia o altro intervento chirurgico minore entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio, ad eccezione del posizionamento di dispositivi di accesso vascolare.
16. Pazienti che hanno manifestato trombosi arteriosa o venosa, ictus o attacco ischemico transitorio entro 6 mesi prima della prima dose del farmaco in studio.
17. Hanno ricevuto dosi instabili di farmaci anticoagulanti o trombolitici entro 14 giorni dalla prima dose del farmaco in studio. Si prega di notare che nello studio è consentito l'uso profilattico di eparina a basso peso molecolare.
18. Hanno ricevuto un trattamento cronico con aspirina (> 325 mg/die) o farmaci antinfiammatori non steroidei noti per inibire la funzione piastrinica; o hanno ricevuto dipiridamolo, ticlopidina, clopidogrel o cilostazolo entro 14 giorni dalla prima dose del farmaco in studio.
19. Pazienti con diabete mellito scarsamente controllati dalla terapia standard (emoglobina glicata HbA1c >8%).
20. Pazienti con fibrosi polmonare idiopatica attuale o pregressa o polmonite idiopatica; malattia polmonare acuta in corso, malattia polmonare interstiziale o polmonite (ad eccezione della polmonite interstiziale locale indotta dalla radioterapia), fibrosi polmonare, ecc.; Gravi difficoltà respiratorie, insufficienza polmonare o inalazione continua di ossigeno.
21. Pazienti con malattia autoimmune attiva o storia di malattia autoimmune che richiede un trattamento sistemico nei 2 anni precedenti lo screening, inclusi ma non limitati a: miastenia grave, miosite, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, trombosi vascolare associata a sindrome da anticorpi antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjögren, sindrome di Guillain-Barré, sclerosi multipla, vasculite o glomerulonefrite. Sono idonei i pazienti con le seguenti condizioni: ipotiroidismo che può essere controllato solo con la terapia ormonale sostitutiva, malattie della pelle (ad es. vitiligine, psoriasi) che non richiedono un trattamento sistemico, malattia celiaca controllata.

22. Trattamento sistemico con corticosteroidi (prednisone > 10 mg/giorno o dose equivalente di farmaci simili) o altro trattamento immunosoppressivo sistemico entro 14 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.

    Sono ammessi pazienti con le seguenti condizioni: trattamento con corticosteroidi topici, oculari, intrarticolari, intranasali o inalatori con assorbimento sistemico minimo; OPPURE uso profilattico a breve termine (≤ 7 giorni) di corticosteroidi (ad esempio, ipersensibilità al mezzo di contrasto)); OPPURE per il trattamento di malattie non autoimmuni (come reazioni di ipersensibilità ritardata causate da allergeni da contatto).

23. Ricezione di terapia antitumorale sistemica (chemioterapia, terapia mirata, terapia biologica, ecc.) entro 4 settimane o 5 emivite (a seconda di quale sia il periodo più lungo) prima della prima dose del trattamento in studio; Ricezione di terapia con inibitori della tirosina chinasi a piccole molecole o terapia antitumorale ormonale entro 2 settimane prima della prima dose; ricevuto una terapia immunomodulante non specifica entro 2 settimane prima della prima dose (come interleuchina, interferone, timosina, ciclofosfamide, metotrexato, talidomide, fattore di necrosi tumorale, ecc., escludendo IL-11 per il trattamento della trombocitopenia); hanno ricevuto medicinali erboristici cinesi o medicinali brevettati cinesi con indicazioni antitumorali entro 1 settimana prima della prima dose del farmaco in studio.
24. Per pazienti con carcinoma epatocellulare: trattamento locoregionale del fegato ricevuto (come chemioembolizzazione transarteriosa, embolizzazione transcatetere, infusione arteriosa epatica, radioterapia, radioembolizzazione o ablazione) entro 4 settimane prima della prima dose del farmaco in studio.
25. Precedentemente ricevuto trapianto di organi o cellule staminali emopoietiche che richiedeva l'uso di agenti immunosoppressori.
26. Anamnesi di altri tumori nei 5 anni precedenti lo screening, esclusi il carcinoma cutaneo basocellulare, il carcinoma cutaneo a cellule squamose e il carcinoma cervicale in situ sottoposti a resezione radicale con successo.
27. Hanno ricevuto un vaccino attenuato entro 4 settimane prima dello screening o hanno pianificato di ricevere un vaccino attenuato durante lo studio.
28. Pazienti che hanno partecipato ad altri studi clinici e hanno ricevuto altri agenti sperimentali o trattamenti entro 4 settimane o 5 emivite (a seconda di quale sia il periodo più lungo) prima della prima dose del farmaco in studio.
29. Storia di abuso di alcol o droghe entro 12 mesi prima della prima dose (per i pazienti con diagnosi di abuso di droghe o alcol prima di 12 mesi prima della prima dose, iscrizione solo se nessuna evidenza di effettivo abuso di droghe o alcol entro 12 mesi prima della prima dose ).
30. Paziente con qualsiasi altra condizione medica o psicologica che, secondo lo sperimentatore, potrebbe interferire con la sua capacità di firmare il consenso informato, collaborare o partecipare allo studio.
31. Pazienti con altre malattie o condizioni sistemiche gravi ritenute non idonee a partecipare a questo studio clinico a giudizio dello sperimentatore.