Um estudo de injeção de AP505 em pacientes com tumores sólidos malignos avançados

Critérios de inclusão:

Para participar deste estudo, todos os sujeitos devem atender a TODOS os critérios de inclusão descritos.

1. Participe voluntariamente deste estudo e forneça um Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE) assinado e datado.
2. Homem ou mulher com idade ≥ 18 anos (inclusive) no momento da assinatura do TCLE.
3. Pacientes com tumor sólido avançado confirmado histologicamente e/ou citologicamente, que falharam nas terapias médicas anticâncer padrão estabelecidas para um determinado tipo de tumor ou foram intolerantes a tal terapia, ou na opinião do Investigador foram considerados inelegíveis para terapias padrão em motivos médicos, ou recusou o tratamento padrão (tardio ou última linha). Nota: para indivíduos elegíveis com base na intolerância à terapia padrão ou considerados inelegíveis para terapias padrão na opinião do investigador, a base desta determinação deve ser capturada nos formulários de relato de caso.
4. Disposto a cumprir as visitas, tratamento do estudo, exames laboratoriais e outros procedimentos e requisitos relacionados ao estudo especificados no protocolo do estudo.
5. Pontuação de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1.
6. Tempo de sobrevivência esperado de mais de 3 meses.
7. Ter pelo menos uma lesão mensurável de acordo com RECIST versão 1.1.

8. Função adequada dos órgãos e da medula óssea:

   • Hematologia (sem transfusão de sangue, sem G-CSF, sem correção de medicação dentro de 2 semanas antes da triagem): Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5×109/L, plaquetas (PLT) ≥ 100×109/L, hemoglobina (Hb) ≥ 90g/L.
   • Função hepática: bilirrubina total (TBIL) ≤ 1,5×limite superior do normal (ULN), alanina aminotransferase (ALT) ≤ 3,0×ULN, aspartato aminotransferase (AST) ≤ 3,0×ULN; para pacientes com metástases hepáticas: ALT ≤ 5,0×ULN, AST ≤ 5,0×ULN;
   • Função renal: depuração de creatinina (CLCr) ≥ 50 mL/min (calculada pela fórmula de Cockcroft-Gault);
   • Função de coagulação: tempo de protrombina (TP) ≤ 1,5×ULN ou razão normalizada internacional (INR) ≤ 1,5×ULN e tempo de tromboplastina parcial ativada (APTT) ≤ 1,5×ULN.

9. Para pacientes do sexo feminino:

   • Mulheres com potencial para engravidar que não estejam amamentando devem concordar em usar anticoncepcionais altamente eficazes a partir do momento da assinatura do TCLE e usar tais anticoncepcionais durante o estudo e por pelo menos 6 meses após a última dose do medicamento do estudo; O resultado do teste de gravidez no sangue (gonadotrofina coriônica humana, hCG) deve ser negativo 3 dias antes da inscrição.
   • Mulheres que são inférteis (ou seja, fisiologicamente incapazes de engravidar), incluindo aquelas esterilizadas cirurgicamente (que foram submetidas a ooforectomia bilateral, laqueadura tubária bilateral ou histerectomia) ou pós-menopausa (amenorreia não induzida por tratamento) por ≥ 12 meses antes da triagem.
10. Para pacientes do sexo masculino com parceiras férteis, eles devem concordar em usar contracepção de alta eficiência a partir do momento da assinatura do TCLE e em usar tal contracepção durante o estudo e por pelo menos 6 meses após a última dose do medicamento do estudo.

Critérios de exclusão:

Para participar deste estudo, todos os sujeitos não devem atender a NENHUM dos critérios de exclusão descritos.

1. Receberam inibidores de checkpoint imunológico (ICIs), como anticorpo monoclonal anti-PD-1, anticorpo monoclonal anti-PD-L1, anticorpo monoclonal anti-CTLA-4 ou inibidor de VEGF, como bevacizumabe, ramucirumabe, apatinibe ou regorafenibe em 28 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo.
2. Hipersensibilidade conhecida ao medicamento em estudo e a qualquer um de seus componentes; ou história conhecida de reações alérgicas graves anteriores a preparações de proteínas macromoleculares/anticorpos monoclonais ou anticorpos biespecíficos.
3. Paciente do sexo feminino que está grávida ou amamentando.
4. Recebeu uma grande cirurgia nas 4 semanas anteriores à primeira dose do medicamento do estudo ou necessitou de uma grande cirurgia eletiva durante o período do estudo.
5. As reações adversas causadas por terapia antitumoral anterior não foram recuperadas para ≤ grau 1 de acordo com NCI CTCAE v5.0 (exceto para alopecia).
6. Indivíduos com metástases cerebrais sintomáticas ou não tratadas, compressão da medula espinhal, meningite cancerosa ou outra evidência de metástases cerebrais ou medulares não controladas (Exceção: sintomas tratados e estáveis, imagem estável por pelo menos 4 semanas antes da primeira dose, sem evidência de doença cerebral edema e sem necessidade de terapia com glicocorticóides).
7. Pacientes com derrame pleural, derrame pericárdico ou ascite que apresentaram sintomas clínicos ou necessitaram de drenagem repetida.
8. As imagens durante o período de triagem mostraram que o tumor circundava vasos sanguíneos importantes ou a presença de necrose tumoral óbvia e cavitação, e o investigador julgou que entrar no estudo pode causar risco de sangramento.
9. História conhecida de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) (positivo para teste de anticorpos HIV 1/2) ou doenças relacionadas à síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS).
10. Pacientes com infecção por hepatite B em tratamento ou necessitando de tratamento (definidos como antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) positivo e DNA do HBV >1000 cópias/mL (200IU/mL) ou acima do limite inferior de detecção, o que for maior); ou pacientes com anticorpo da hepatite C (HCV-Ab) positivo e quantificação de HCVRNA > o limite superior do normal da unidade de teste; ou pacientes com infecção de sífilis ativa conhecida.
11. Pacientes com infecções bacterianas, virais, fúngicas não controladas ou outras infecções por patógenos (como micoplasma, parasitas, etc.) que necessitam de tratamento sistêmico nas 4 semanas anteriores à primeira dose do medicamento em estudo.

12. História conhecida de doença cardiovascular grave, incluindo, mas não se limitando a:

    • Arritmia ventricular que requer intervenção clínica.
    • Síndrome coronariana aguda (infarto do miocárdio e angina de peito) nos 6 meses anteriores à primeira dose do medicamento em estudo.
    • Insuficiência cardíaca congestiva (classe ≥ II da New York Heart Association (NYHA)) ou fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) < 50%;
    • QTc > 470 mseg
    • Hipertensão não controlada (pressão arterial sistólica ≥ 140 mmHg ou pressão arterial diastólica ≥ 90 mmHg) após tratamento padrão ou má adesão à terapia anti-hipertensiva.
    • Doença vascular grave (por exemplo, aneurisma da aorta que requer cirurgia).
13. Pacientes com distúrbios de coagulação, distúrbios hemorrágicos ou outras condições com risco de sangramento conforme julgado pelo investigador, tais como: feridas na pele, locais cirúrgicos, locais de trauma, úlceras graves ou fraturas mucosas que não estão completamente curadas, ou úlcera gastroduodenal ativa, obstrução intestinal , colite ulcerativa, varizes esofagogástricas, perfuração gastrointestinal, etc. dentro de 6 meses antes da primeira dose do medicamento em estudo.
14. Pacientes com hemorragia/hemoptise pulmonar ≥ grau 2 (de acordo com NCI-CTCAE v5.0) dentro de 1 mês antes da primeira dose do medicamento do estudo.
15. Pacientes com biópsia ou outra cirurgia menor nos 7 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo, exceto para colocação de dispositivos de acesso vascular.
16. Pacientes com trombose arterial ou venosa, acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório nos 6 meses anteriores à primeira dose do medicamento do estudo.
17. Receberam doses instáveis ​​de medicamentos anticoagulantes ou trombolíticos dentro de 14 dias após a primeira dose do medicamento em estudo. Observe que o uso profilático de heparina de baixo peso molecular é permitido no estudo.
18. Receberam tratamento crônico com aspirina (> 325 mg/dia) ou antiinflamatórios não esteroides conhecidos por inibir a função plaquetária; ou recebeu dipiridamol, ticlopidina, clopidogrel ou cilostazol dentro de 14 dias após a primeira dose do medicamento do estudo.
19. Pacientes com diabetes mellitus mal controlados pela terapia padrão (hemoglobina glicada HbA1c >8%).
20. Pacientes com fibrose pulmonar idiopática atual ou passada ou pneumonia idiopática; doença pulmonar aguda atual, doença pulmonar intersticial ou pneumonia (exceto pneumonia intersticial local induzida por radioterapia), fibrose pulmonar, etc.; Dificuldades respiratórias graves, insuficiência pulmonar ou inalação contínua de oxigênio.
21. Pacientes com doença autoimune ativa ou histórico de doença autoimune que necessite de tratamento sistêmico dentro de 2 anos antes da triagem, incluindo, mas não se limitando a: miastenia gravis, miosite, hepatite autoimune, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide, doença inflamatória intestinal, trombose vascular associada a síndrome antifosfolípide, granulomatose de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré, esclerose múltipla, vasculite ou glomerulonefrite. Pacientes com as seguintes condições são elegíveis: hipotireoidismo que pode ser controlado apenas por terapia de reposição hormonal, doenças de pele (por exemplo, vitiligo, psoríase) que não requerem tratamento sistêmico, doença celíaca controlada.

22. Recebeu tratamento sistêmico com corticosteroide (prednisona > 10 mg/dia ou dose equivalente de medicamentos similares) ou outro tratamento imunossupressor sistêmico nos 14 dias anteriores à primeira dose do medicamento em estudo.

    Pacientes com as seguintes condições são permitidos: Tratamento com corticosteroides tópicos, oculares, intra-articulares, intranasais ou inalados com absorção sistêmica mínima; OU uso profilático de corticosteroides por curto prazo (≤ 7 dias) (por exemplo, hipersensibilidade ao agente de contraste)); OU para o tratamento de doenças não autoimunes (como reações de hipersensibilidade retardada causadas por alérgenos de contato).

23. Recebeu terapia antitumoral sistêmica (quimioterapia, terapia direcionada, terapia biológica, etc.) dentro de 4 semanas ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes da primeira dose do tratamento do estudo; Recebeu terapia com inibidor de tirosina quinase de molécula pequena ou terapia antitumoral hormonal 2 semanas antes da primeira dose; recebeu terapia imunomoduladora inespecífica 2 semanas antes da primeira dose (como interleucina, interferon, timosina, ciclofosfamida, metotrexato, talidomida, fator de necrose tumoral, etc., excluindo IL-11 para o tratamento de trombocitopenia); receberam medicamentos fitoterápicos chineses ou medicamentos patenteados chineses com indicações antitumorais 1 semana antes da primeira dose do medicamento do estudo.
24. Para pacientes com carcinoma hepatocelular: Recebeu tratamento locorregional do fígado (como quimioembolização transarterial, embolização transcateter, infusão arterial hepática, radioterapia, radioembolização ou ablação) dentro de 4 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo.
25. Transplante de órgão ou células-tronco hematopoéticas previamente recebido, exigindo o uso de agentes imunossupressores.
26. História de outros tumores dentro de 5 anos antes da triagem, excluindo carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele e carcinoma cervical in situ que foram submetidos à ressecção radical com sucesso.
27. Recebeu uma vacina atenuada 4 semanas antes da triagem ou planejou receber uma vacina atenuada durante o estudo.
28. Pacientes que participaram de outro estudo clínico e receberam outros agentes ou tratamento em investigação dentro de 4 semanas ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes da primeira dose do medicamento do estudo.
29. História de abuso de álcool ou drogas nos 12 meses anteriores à primeira dose (para pacientes diagnosticados com abuso de drogas ou álcool antes dos 12 meses anteriores à primeira dose, Inscrição somente se não houver evidência de abuso real de drogas ou álcool nos 12 meses anteriores à primeira dose ).
30. Paciente com qualquer outra condição médica ou psicológica que seja considerada pelo Investigador como passível de interferir em sua capacidade de assinar o consentimento informado, cooperar ou participar do estudo.
31. Pacientes com outras doenças ou condições sistêmicas graves que sejam consideradas inadequadas para participar deste estudo clínico a critério do Investigador.