"Studio di immunoterapia di timorafasina con triplo regime nel carcinoma del colon -retto MSS/PMMR avanzato" (THYMI)

Criteri di inclusione:

• In grado di firmare un modulo di consenso informato scritto (ICF) e in grado di comprendere e soddisfare i requisiti di questo studio maschile o femmina di età compresa tra 18 e 75 istologicamente o citologicamente confermati con il test di adenocarcinoma del colonocarcinoma avanzato o metastatico che mostrano un punteggio di adenocarcinoma e 1 almeno una misurazione di MMR) ≥ 3 mesi Progressione o intolleranza alla malattia dopo almeno terapia sistemica standard di seconda linea

Funzione di organi principali normali e parametri ematologici (entro 14 giorni prima della randomizzazione):

I test di ematologia devono soddisfare i seguenti criteri:

WBCS≥2.0 × 10^9/L Neuco Identir 1,5 × 10^9/L. Hb≥90G/L (9,0 g/dL); PLT ≥100 × 10^9/L;

I test di biochimica devono soddisfare i seguenti criteri:

Tbil ≤ 1,5 × limite superiore di normale (Uln); Senza metastasi epatiche, ALT o AST ≤ 3.0 Uln; con metastasi epatiche, ALT o AST ≤ 5 Uln; Livello di albumina sierica ≥ 30 g/l siero CR ≤ 1,5 Uln, con una clearance endogena di creatinina (CRCl)> 40 ml/min (usando la formula di Cockcroft-Gault) per femmine: CRCl = (140 età） × peso （kg）） 0,85)/(72 × CR (mg/dl)) = (((140 anni） × peso （kg） × 1,00)/(72 × Cr (mg/dl) proteina di urina <2+; se proteina di urina ≥ 2+, la proteina delle urine 24 ore su 24, deve essere un tempo di madro e un tempo di demolizione di madri o di assorbizione di madri. Il potenziale deve utilizzare metodi contraccettivi appropriati durante lo studio e per 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco dello studio. Per i maschi, dovrebbero essere sterilizzati chirurgicamente o accettare di utilizzare metodi contraccettivi appropriati durante lo studio e per 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco di studio.

Criteri di esclusione:

• 1. Trattamento precedente con inibitori di Regorafenib, PD-1, PD-L1 o CTLA-4 o qualsiasi forma di immunoterapia; 2. Trattamento con farmaci correlati o tecnologie mediche che colpiscono l'immunità entro 6 mesi prima della prima dose del farmaco di studio (incluso ma non limitato a: timopentina, interferone, vaccini tumorali, terapia CAR-T, ecc.); 3. ricevere qualsiasi farmaco di studio, radioterapia o chirurgia importante entro 28 giorni prima della prima dose del farmaco di studio; 4. ricevere qualsiasi trattamento anti-tumore (chemioterapia, terapia mirata, ecc.) Entro 3 settimane prima della prima dose del farmaco di studio; 5. Presenza di metastasi nervose centrali sintomatiche (SNC) o metastasi del SNC che richiedono una terapia locale diretta dal SNC (come radioterapia o chirurgia). Le eccezioni includono quelle precedentemente trattate e stabili per ≥ 2 mesi e che hanno fermato il trattamento sistemico per più di 4 settimane prima della prima dose del farmaco di studio; 6. Allergia nota o intolleranza a uno qualsiasi dei farmaci di studio o dei loro componenti; 7. Femmine in gravidanza o in allattamento; 8. Storia di altri tumori maligni negli ultimi 5 anni (escluso il carcinoma in situ o sul cancro della pelle a cellule basali o a cellule squamose; i soggetti con altri tumori maligni che sono stati curati per almeno 5 anni sono ammissibili); 9. insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (NYHA Classe II-IV), aritmie sintomatiche o non controllate; 10. Ipertensione scarsamente controllata, definita come pressione arteriosa sistolica ≥ 150 mmHg o pressione arteriosa diastolica ≥ 100 mmHg nonostante il miglior trattamento medico; 11. Angina instabile (sintomi di angina a riposo), nuova angina di insorgenza (negli ultimi 3 mesi) o infarto miocardico entro 6 mesi prima della prima dose del farmaco dello studio; 12. Marsi di eventi trombotici o sanguinanti entro 6 mesi prima della randomizzazione (tra cui emoptysi, sanguinamento gastrointestinale, ematemesi, sistema nervoso centrale (SNC), epistassi grave o sanguinamento vaginale, infarto cerebrale, attacco ischemico transitorio o malattia coronarica non controllata). O richiedere terapia anticoagulante orale per tutta la vita; 13. Con malattie autoimmuni attive, conosciute o sospette; 14. Ricevere agenti immunosoppressivi entro 4 settimane prima della prima dose del farmaco di studio, escluso i glucocorticoidi topici o le dosi fisiologiche di glucocorticoidi sistemici somministrati per nasale, inalazione o altre rotte (cioè non più di 10 mg prednisolone al giorno o dosaggio equivalente di altri glacopticoidi); 15. Diagnosticato con immunodeficienza o su terapia cronica di steroidi sistemici (a una dose superiore a 10 mg di prednisone equivalente al giorno) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva; 16. Storia della malattia polmonare interstiziale; 17. Tubercolosi attiva che richiede trattamento o trattamento anti-tubercolosi per la tubercolosi entro 1 anno prima della prima dose del farmaco di studio; 18. Epatite B o epatite C attivo acuta o cronica; 19. Storia conosciuta del virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o dell'infezione da sifilide; 20. Altre infezioni attive o gravi che richiedono un trattamento antibatterico sistemico, antifungino o antivirale entro 4 settimane prima della prima dose del farmaco di studio; 21. Tossicità clinica irrisolta ≥ grado 2 (NCI-CTCAE, V5.0) a causa del precedente trattamento antitumorale, escluso l'alopecia o anomalie di laboratorio non clinicamente significative; 22. Ostruzione intestinale, perforazione gastrointestinale, malattia di Crohn, colite ulcerosa, ascesso addominale, diarrea cronica o malattia della fistola entro 6 mesi prima dell'arruolamento; 23. Encefalopatia epatica, sindrome epatorale o classe B di classe B o cirrosi più grave; 24. Vaccinazione con vaccini vivi entro 30 giorni prima dell'inizio previsto del farmaco di studio (sono consentiti vaccini antinfluenzali stagionali senza virus vivi); 25. Storia di abuso di alcol o abuso di droghe; 26. Altre malattie acute o croniche, disturbi psichiatrici o anomalie di laboratorio che l'investigatore ritiene farebbe l'uso del farmaco dello studio sfavorevole o influenzerebbe l'interpretazione degli eventi avversi, o, a giudizio dell'investigatore, comporterebbe una conformità inadeguata durante il periodo di studio.