Composizione Corporea nella Tomografia Computerizzata come Predittore dell'Esito della Terapia Esercizio nella Malattia Arteriosa Periferica (COMPOSE-PAD)

BACKGROUND La malattia arteriosa periferica (PAD) colpisce circa 236 milioni di adulti a livello mondiale. La claudicatio intermittens - dolore ischemico agli arti inferiori da sforzo che si risolve con il riposo - è la sua forma sintomatica più diffusa. Tre linee guida internazionali del 2024 (ACC/AHA, ESC, ESVS) raccomandano all'unanimità la terapia esercizio supervisionata (SET) come trattamento di prima linea prima della rivascolarizzazione. Due revisioni sistematiche Cochrane confermano che la SET migliora significativamente la distanza di cammino massima e la qualità della vita rispetto all'esercizio domiciliare e ai soli consigli sul cammino. Nonostante l'efficacia a livello di popolazione, la risposta individuale è altamente eterogenea: circa il 40% dei pazienti non raggiunge un miglioramento funzionale significativo o richiede rivascolarizzazione entro tre mesi dall'inizio della SET. I predittori convenzionali - indice caviglia-braccio e distanza di claudicatio basale - non predicono in modo affidabile l'entità della risposta alla SET. Non esiste alcuno strumento metabolico pre-terapia validato per identificare i pazienti che mancano del substrato biologico per l'adattamento aerobico.

RATIONALE L'ischemia cronica degli arti inferiori causa un rimodellamento progressivo del muscolo scheletrico - inclusa infiltrazione lipidica intramuscolare, shift del tipo di fibre verso le fibre di tipo IIx e disfunzione mitocondriale - che limita direttamente la capacità di adattamento aerobico da cui dipende la SET. L'attenuazione del muscolo scheletrico derivata dalla TC (unità Hounsfield, HU) quantifica il lipide intramuscolare con eccellente riproducibilità (coefficiente di variazione <1%). L'analisi TC a singola fetta a livello della vertebra L3 fornisce stime della composizione corporea totale correlate con la DXA (r = 0.86-0.94) e è uno strumento validato di fenotipizzazione metabolica sistemica - riflette la riserva metabolica totale, non la miopatologia specifica dell'ischemia dell'arto inferiore. Il tessuto adiposo viscerale (VAT) è un compartimento pro-infiammatorio ed endocrino indipendente che compromette l'adattamento all'esercizio aerobico attraverso meccanismi sistemici. L'angiografia TC (CTA) viene eseguita di routine nei pazienti sintomatici con PAD in valutazione per rivascolarizzazione; l'estrazione della composizione corporea a L3 da CTA esistenti non comporta alcun ulteriore onere per il paziente. Il gruppo di ricerca ha precedentemente dimostrato che i parametri di composizione corporea a L3 da TC predicono la sopravvivenza globale dopo impianto di valvola aortica transcatetere utilizzando la stessa metodologia (Pekar et al., Sci Rep 2024; Kantor et al., Cor Vasa 2025).

STUDY AIMS Primario: Determinare se la densità del muscolo scheletrico e l'area VAT derivati da TC a L3, estratti opportunisticamente da CTA diagnostici esistenti, predicano indipendentemente il successo composito del trattamento SET a tre mesi in pazienti con claudicatio intermittens Fontaine IIa-IIb.

Tre ipotesi co-primarie:

H1: Una minore densità del muscolo scheletrico (HU) predice indipendentemente il fallimento del trattamento SET.

H2: Un'area VAT maggiore (cm²) predice indipendentemente il fallimento del trattamento SET. H3: Il fenotipo obesità sarcopenica (co-occorrenza di bassa densità muscolare e VAT elevato) è associato ai tassi di successo del trattamento SET più bassi tra i quattro gruppi di fenotipi di composizione corporea.

STUDY DESIGN Studio di coorte osservazionale prospettico, monocentrico. Febbraio 2023 - Dicembre 2026. Complex Cardiovascular Centre, Ospedale AGEL Trinec-Podlesi, Trinec, Repubblica Ceca. Approvazione etica: EK 314/22. Riportato secondo le linee guida STROBE e TRIPOD; checklist SPIRIT 2013 fornita come file supplementare.

INTERVENTION (cura clinica standard, non assegnata dallo studio) 36 sessioni di esercizio supervisionato (3×/settimana × 12 settimane), secondo la Dichiarazione Scientifica AHA 2019 sui programmi di esercizio ottimali per la PAD. Ogni sessione: 60 minuti (45 min di esercizio strutturato + 15 min di educazione del paziente). Esercizio su tapis roulant a 3.2 km/h, camminata fino al livello di claudicatio 3 su scala a quattro punti, riposo fino al livello 1, cinque-sei cicli per sessione. Progressione: velocità +0.3 km/h ogni due settimane (settimane 1-4, massimo 4.0 km/h); pendenza +1% ogni due settimane (settimane 5-8, massimo 3%). Allenamento di resistenza dalla settimana 5 (2 serie × 10 ripetizioni progredendo a 5 serie a ~70% di una ripetizione massima, principali gruppi muscolari degli arti inferiori). Adesione adeguata definita come ≥30 di 36 sessioni.

CT BODY COMPOSITION Fetta assiale TC a L3; segmentazione con rete neurale U-Net AutoMATiCA; ~350 ms/scansione.

• Muscolo scheletrico: da -29 a +150 HU entro la maschera della fascia muscolare
• VAT: da -150 a -50 HU entro la maschera della cavità peritoneale
• SAT: da -190 a -30 HU esterno alla parete corporea
• IMAT: da -190 a -30 HU entro la fascia muscolare, esterno ai confini muscolari individuali Baseline (T0) da CTA diagnostico esistente; TC ripetuta a 3 mesi (T1) per analisi esplorativa.

PRIMARY OUTCOME Composito a 3 mesi: (a) miglioramento funzionale ≥50 m assoluti o ≥50% relativo di guadagno MWD su tapis roulant standardizzato (3.2 km/h); E (b) stato libero da rivascolarizzazione (nessuna rivascolarizzazione dell'arto inferiore endovascolare o chirurgica). Successo del trattamento = entrambi i criteri soddisfatti. Eventi di rivascolarizzazione valutati da chirurgo vascolare in cieco rispetto ai dati di composizione corporea.

STATISTICAL ANALYSIS Regressione logistica multivariabile; predittori standardizzati z-score; validazione interna bootstrap (1.000 campioni); AUC corretta per ottimismo, slope di calibrazione, calibrazione-in-the-large. p corretto Bonferroni < 0.017 per ipotesi co-primaria. Modello di rischio subdistribuzione di Fine-Gray per rischi competitivi (morte). Imputazione multipla tramite equazioni concatenate (MICE; 20 dataset imputati). Analisi di sensibilità pre-specificate (n=13) inclusi alternative di soglia composita, analisi separate dei componenti, modello a tre predittori, soglie HU e VAT alternative, analisi del sottogruppo aderente.

SAMPLE SIZE Obiettivo: 40 fallimenti del trattamento = 10 eventi per variabile per modello a quattro predittori; produce intervallo di confidenza AUC ±0.10. Assumendo tasso di fallimento del 40% e attrito del 22%: 128 arruolati → 100 valutabili → 40 fallimenti. Potenza supplementare: 80% per rilevare OR ≥2.0 per diminuzione di 10 HU nella densità muscolare (α = 0.05, a due code).

DERIVATION STATUS Questa è una coorte di derivazione esplicita. La precisione AUC di ±0.10 a 40 eventi è pre-dichiarata; le conclusioni saranno limitate alla direzione e magnitudine dell'associazione del predittore. La validazione multicentrica esterna è il passo successivo obbligatorio pre-specificato.