進行RCC患者における反応に基づくニボルマブの最適管理に関する研究（OMNIVORE研究）

• -同意時の年齢が18歳以上。
• -登録前28日以内のECOGパフォーマンスステータス≤2。
• 切除不能な進行性または転移性RCCで、明細胞型と非透明型の両方の組織型を含む。

o まだ病理学的に証明されていない転移性 RCC が疑われる患者は、細胞減少性腎摘除術、転移切除術、または生検を受ける予定がある場合、登録される可能性があります。 これらの手順のいずれかからの新鮮な組織は、臨床試験の要件 (適格性 #4) に使用できるだけでなく、RCC の病理学的確認としても役立ちます。 病理学的確認は、C1D1 の前に文書化する必要があります。

• ホルマリン固定、パラフィン包埋 (FFPE) アーカイブ腫瘍標本の研究サイトでの入手可能性 (入手可能な場合)、および被験者が治療開始前に必須の新鮮な腫瘍生検を受ける意思があること。 スクリーニング時に標的病変が生検された場合、この病変は、患者の唯一の標的病変でない限り、生検後に非標的病変として追跡する必要があります。 標的病変が 1 つしかない場合は、それを標的病変として追跡する必要があります。

  • アーカイブ標本には、十分な生存腫瘍組織が含まれている必要があります。
  • 標本は、組織ブロック (最高グレードの腫瘍を含むことが望ましい) または少なくとも 30 の染色されていない連続切片で構成されます。 穿刺吸引、ブラッシング、胸水からの細胞ペレット、骨髄吸引/生検は受け入れられません。
• 全身療法の以前のラインに制限のない、以前に治療されていない、または治療された被験者は許可されます。 -患者は以前に補助療法を受けている可能性があります。

• -固形腫瘍の反応評価基準によって定義される測定可能な疾患 RECIST 1.1 登録前の28日以内。

  • 以下の表で定義されているように、適切な臓器機能を示します。 すべてのスクリーニングラボは、最初の研究治療の28日前までに入手する必要があります。

システムラボの価値

• 血液学

  • 白血球 (WBC) ≥ 2500 細胞/μL
  • 絶対好中球数 (ANC) ≥ 1500 細胞/μL
  • 血小板数 (plt) ≥ 100,000/ µL
  • ヘモグロビン (Hgb) ≥ 9 g/dL (輸血可)
  • 絶対リンパ球数≧500細胞/μL

• 腎臓

  --血清クレアチニン OR 計算されたクレアチニンクリアランス ≤ 1.5 x ULN ≥ 40 mL/分

• Cockcroft-Gault式を使用してクレアチニンクリアランスを計算します

• 肝臓およびその他

  • ビリルビン≤1.5×正常上限（ULN）
  • -アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）≤2.5×ULN
  • -アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）≤2.5×ULN
  • アルカリホスファターゼ ≤ 2.5 × ULN
• 肝転移が記録されている被験者は、AST および ALT ≤ 5 x ULN を持っている必要があります。 -肝臓または骨転移が記録されている被験者は、アルカリホスファターゼ≤5 x ULNを持っている必要があります

• -既知のギルバート病の被験者は、血清ビリルビン≤3 x ULNを持っている必要があります。

  -- アルブミン > 2.5 g/dL

• 凝固

  • 国際正規化比 (INR) またはプロトロンビン時間 (PT)

  • -活性化部分トロンボプラスチン時間（aPTT）≤1.5×ULN（低分子量ヘパリンによる予防的または治療的投薬を除く）

    • -出産の可能性のある女性は、登録前の28日以内に血清妊娠検査で陰性でなければなりません。 注: 女性は、外科的に無菌である (子宮摘出術、両側卵管結紮術、または両側卵巣摘出術を受けている) か、少なくとも 12 か月連続して自然に閉経後でない限り、出産の可能性があると見なされます。
    • 妊娠可能な女性および男性は、インフォームドコンセントの時点から治療中止後120日まで、異性愛行為を控えるか、2つの効果的な避妊方法を使用する意思がある必要があります。 2 つの避妊法は、2 つのバリア法、またはバリア法とホルモン法で構成できます。
    • -登録医師またはプロトコル被指名者によって決定されるように、被験者が研究の全期間にわたって研究手順を理解し、遵守する能力。

除外基準

• 以下の基準のいずれかを満たす被験者は、研究に参加できません。
• 転移性RCCの管理のための全身チェックポイント阻害剤の以前の使用は除外されます。 以前の IFN-α または IL-2 は許可されます。
• -登録から2週間以内の任意のタイプの小分子キナーゼ阻害剤（治験中のキナーゼ阻害剤を含む）の受領、または登録から4週間以内の抗がん療法（治験治療、モノクローナル抗体、サイトカイン療法を含む）の受領。
• 以下を含むがこれらに限定されない全身性免疫抑制薬による治療：
• プレドニゾン、デキサメタゾン、シクロスポリン、アザチオプリン、メトトレキサート、サリドマイド、抗腫瘍壊死因子 (TNF) 剤を最初の試験投与から 2 週間以内に使用した患者。
• 急性の低用量の全身性免疫抑制薬を投与された被験者は、登録される可能性があります（急性の吐き気や癌関連の痛みのためのステロイドなど、10 mg以下のプレドニゾン）。
• ステロイドの生理学的補充用量で副腎不全の被験者が登録される場合があります（≤10 mgのプレドニゾン）。
• 吸入、局所、眼または関節内コルチコステロイドおよびミネラルコルチコイドの使用が許可されています。
• 核因子κBリガンドの受容体活性化因子（RANKL）阻害剤（例： デノスマブ) を最初の試験投与から 2 週間以内に投与します。
• -症状の緩和のために投与された放射線の単一部分を除いて、最初の研究治療から14日以内のRCCの放射線療法。
• -脳、脊髄、または軟膜への既知の活動性転移がある場合、放射線療法、放射線外科、または手術で適切に治療されていない限り、最初の研究治療の少なくとも4週間安定している 磁気共鳴画像法（MRI）またはコンピューター化された断層撮影法（CT）画像によって記録され、ステロイドの継続的な必要性はありません。
• -最初の研究治療から5年以内のRCC以外の悪性腫瘍 転移または死亡のリスクが無視できるもの、および/または予想される治療結果で治療されたものを除く（子宮頸部の上皮内癌、基底細胞または扁平上皮細胞の皮膚癌、限局性前立腺癌、乳管上皮内癌、非筋浸潤性尿路上皮癌）。
• -キメラまたはヒト化抗体または融合タンパク質に対する重度のアレルギー、アナフィラキシー、またはその他の過敏反応の病歴。
• -ニボルマブまたはイピリムマブ製品のいずれかのコンポーネントに対する既知の過敏症。
• -全身性コルチコステロイド（1日10 mgを超えるプレドニゾン相当）または免疫抑制薬を必要とする自己免疫疾患または症候群の活動的または最近の病歴（最初の研究投与から6か月以内）または以下を含むがこれらに限定されない：重症筋無力症、筋炎、自己免疫性肝炎、全身性ループス紅斑、関節リウマチ、炎症性腸疾患、抗リン脂質症候群に伴う血管血栓症、ウェグナー肉芽腫症、シェーグレン症候群、ギラン・バレー症候群、多発性硬化症、血管炎、または糸球体腎炎。 -白斑、制御されたI型糖尿病、甲状腺機能低下症または甲状腺機能亢進症、またはホルモン補充療法を必要とする外科的副腎不全の被験者は、登録が許可されています。
• -コルチコステロイドによる治療を必要とする状態（1日10 mgを超えるプレドニゾン相当）または他の免疫抑制薬 治験薬の初回投与から14日以内。 吸入、局所、眼球または関節内ステロイドおよび副腎置換ステロイドの用量は、1日10 mg以下のプレドニゾン相当量で、アクティブな自己免疫疾患がない場合に許可されます。
• コントロールされていない副腎機能不全。
• -特発性肺線維症、器質化肺炎、薬剤誘発性肺炎、特発性肺炎の病歴、または胸部CTのスクリーニングにおける活動性肺炎の証拠。 -放射線分野における放射線肺炎の病歴は許可されます。
• -ヒト免疫不全ウイルス（HIV）または既知の後天性免疫不全症候群の検査で陽性となった既知の病歴。
• -既知の活動性または慢性B型肝炎感染（スクリーニング時にB型肝炎表面抗原（HBsAg）検査が陽性であると定義）。 -過去または解決されたB型肝炎感染の被験者（HBsAg検査が陰性であり、B型肝炎コア抗原検査に対する抗体が陽性であると定義）は適格です。 B型肝炎ウイルスDNAは、最初の治療開始前にB型肝炎コア抗体が陽性の被験者から取得する必要があります。
• アクティブな C 型肝炎感染。 -C型肝炎ウイルスDNAのPCRが陰性の場合、C型肝炎抗体検査が陽性の被験者は適格です。
• -最初の研究治療から4週間以内の重度の感染症には、感染症、菌血症、または重度の肺炎の合併症による入院が含まれますが、これらに限定されません。
• -最初の研究治療から2週間以内の治療用経口またはIV抗生物質の受領。 -ルーチンの抗生物質予防（抜歯/処置のため）を受けている被験者は適格です。
• -ニューヨーク心臓協会（NYHA）クラスIII以上などの重大な心血管疾患、過去3か月以内の心筋梗塞、不安定な不整脈、不安定狭心症。 既知の冠動脈疾患、上記の基準を満たさないうっ血性心不全、または左心室駆出率が 45% 未満の患者は、必要に応じて心臓専門医と相談して、担当医師の意見で最適化された安定したレジメンを使用する必要があります。
• EKG > 500 ミリ秒のスクリーニングでのフリデリシア補正式 (QTcF) による補正 QT 間隔の延長。
• -最初の研究治療から6か月以内の腹部または気管食道瘻またはGI穿孔の病歴。
• 消化管閉塞の臨床徴候または症状、または定期的な非経口栄養の必要性。
• 腹腔穿刺または最近の外科的処置によって説明されない腹部の自由空気の証拠。
• 重篤な非治癒性または裂開性創傷または活動性潰瘍
• -最初の研究治療から4週間以内の大手術。
• -以前の抗がん療法に起因する毒性の存在で、治験薬の投与前にグレード1（National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events version 4.0）またはベースラインに解決されていない。
• -以前の同種幹細胞または固形臓器移植。
• -最初の研究治療のための4週間以内の弱毒生ワクチンの投与。