Tutkimus nivolumabin optimoidusta hoidosta vasteeseen perustuen potilailla, joilla on pitkälle kehittynyt RCC (OMNIVORE-tutkimus)

• Ikä ≥ 18 vuotta suostumushetkellä.
• ECOG-suorituskykytila ​​≤ 2 28 päivän sisällä ennen rekisteröintiä.
• Leikkauskelvoton edennyt tai metastaattinen RCC, joka sisältää sekä selkeät solut että epäselvät histologiat.

o Potilaat, joilla on epäilty metastaattista RCC:tä, jota ei ole vielä patologisesti todistettu, voidaan ottaa mukaan, jos he suunnittelevat sytoreduktiivista nefrektomiaa, metastektomiaa tai biopsiaa. Jostakin näistä toimenpiteistä saatua tuoretta kudosta voidaan käyttää kliinisen tutkimuksen vaatimuksiin (kelpoisuus nro 4) sekä toimia RCC:n patologisena vahvistuksena. Patologinen vahvistus on dokumentoitava ennen C1D1:tä.

• Formaliinikiinnitettyjen, parafiiniin upotettujen (FFPE) arkistoitujen kasvainnäytteiden saatavuus tutkimuspaikalla, jos niitä on saatavilla, ja koehenkilön halukkuus tehdä pakollinen uusi kasvainbiopsia ennen hoidon aloittamista, ellei sitä todeta lääketieteellisesti vaaralliseksi tai mahdottomaksi. Jos kohdevauriosta otetaan biopsia seulonnassa, tätä vauriota on seurattava ei-kohdeleesiona biopsian jälkeen, ellei se ole potilaan ainoa kohdeleesio. Jos kohdeleesioita on vain yksi, sitä tulee seurata kohdeleesiona riippumatta.

  • Arkistoidun näytteen tulee sisältää riittävästi elävää kasvainkudosta.
  • Näyte voi koostua kudoslohkosta (suositeltava ja sen tulisi sisältää korkeimman luokan kasvain) tai vähintään 30 värjäämättömästä sarjaleikkeestä. Aspiraatio hienolla neulalla, harjaukset, solupelletit keuhkopussin effuusiosta, luuytimen aspiraatti/biopsia eivät ole hyväksyttäviä.
• Aiemmin hoitamattomat tai hoidetut kohteet ilman rajoituksia aikaisempien systeemisten hoitojen linjoille ovat sallittuja. Potilas on saattanut saada aikaisempaa adjuvanttihoitoa.

• Mitattavissa oleva sairaus, sellaisena kuin se on määritelty vasteen arviointikriteereillä In Solid Tumors RECIST 1.1 28 päivän sisällä ennen rekisteröintiä.

  • Osoita riittävä elimen toiminta alla olevan taulukon mukaisesti. Kaikki seulontalaboratoriot on hankittava 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoa.

Järjestelmän laboratorioarvo

• Hematologinen

  • Valkosolut (WBC) ≥ 2500 solua/µL
  • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1500 solua/µL
  • Verihiutalemäärä (plt) ≥ 100 000/µL
  • Hemoglobiini (Hgb) ≥ 9 g/dl (siirrot sallittu)
  • Absoluuttinen lymfosyyttien määrä ≥ 500 solua/µL

• Munuaiset

  --Seerumin kreatiniini TAI Laskettu kreatiniinipuhdistuma ≤ 1,5 x ULN ≥ 40 ml/min

• Cockcroft-Gault-kaavaa käytetään kreatiniinipuhdistuman laskemiseen

• Maksa ja muut

  • Bilirubiini ≤ 1,5 × normaalin yläraja (ULN)
  • Aspartaattiaminotransferaasi (AST) ≤ 2,5 × ULN
  • Alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤ 2,5 × ULN
  • Alkalinen fosfataasi ≤ 2,5 × ULN
• Potilailla, joilla on dokumentoituja maksametastaaseja, ASAT- ja ALAT-arvojen tulee olla ≤ 5 x ULN. Potilailla, joilla on dokumentoituja maksa- tai luumetastaaseja, alkalisen fosfataasin tulee olla ≤ 5 x ULN

• Potilaiden, joilla on tunnettu Gilbertin tauti, seerumin bilirubiinin tulee olla ≤ 3 x ULN.

  --Albumiini > 2,5 g/dl

• Koagulaatio

  • Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) tai protrombiiniaika (PT)

  • Aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) ≤ 1,5 × ULN (ellei profylaktisella tai terapeuttisella annostuksella pienimolekyylipainoinen hepariini)

    • Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti 28 päivän kuluessa ennen rekisteröintiä. HUOMAA: Naisten katsotaan olevan hedelmällisessä iässä, elleivät he ole kirurgisesti steriilejä (heille on tehty kohdunpoisto, molemminpuolinen munanjohdinsidonta tai molemminpuolinen munanpoisto) tai jos he ovat luonnollisesti postmenopausaalisilla vähintään 12 peräkkäisen kuukauden ajan.
    • Hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten on oltava valmiita pidättäytymään heteroseksuaalisesta toiminnasta tai käyttämään kahta tehokasta ehkäisymenetelmää tietoisen suostumuksen antamisesta 120 päivään hoidon lopettamisen jälkeen. Nämä kaksi ehkäisymenetelmää voivat koostua kahdesta estemenetelmästä tai estemenetelmästä ja hormonaalisesta menetelmästä.
    • Ilmoittautuneen lääkärin tai tutkimussuunnitelman haltijan määrittämänä tutkittavan kyky ymmärtää ja noudattaa tutkimusmenettelyjä koko tutkimuksen ajan.

Poissulkemiskriteerit

• Koehenkilöt, jotka täyttävät jonkin alla olevista kriteereistä, eivät saa osallistua tutkimukseen:
• Systeemisten tarkistuspisteestäjien aikaisempi käyttö metastaattisen RCC:n hoitoon on suljettu pois. Aikaisempi IFN-a tai IL-2 on sallittu.
• Minkä tahansa tyyppisen pienimolekyylisen kinaasi-inhibiittorin (mukaan lukien tutkittavat kinaasi-inhibiittorit) vastaanotto 2 viikon sisällä ilmoittautumisesta tai minkä tahansa syövän vastaisen hoidon (mukaan lukien tutkimushoito, monoklonaaliset vasta-aineet, sytokiinihoito) vastaanottaminen 4 viikon sisällä ilmoittautumisesta.
• Hoito systeemisillä immunosuppressiivisilla lääkkeillä, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen:
• prednisoni, deksametasoni, siklosporiini, atsatiopriini, metotreksaatti, talidomidi, tuumorinekroositekijän (TNF) aineet 2 viikon kuluessa ensimmäisestä tutkimusannoksesta.
• Tutkittavat, jotka ovat saaneet akuutteja, pieniannoksisia systeemisiä immunosuppressantteja (kuten steroideja akuutin pahoinvoinnin tai syöpään liittyvän kivun hoitoon ≤ 10 mg prednisonia), voidaan ottaa mukaan aikaisemmin kuin 2 viikon kuluttua ensimmäisestä tutkimusannoksesta.
• Potilaat, joilla on lisämunuaisten vajaatoiminta ja jotka saavat fysiologisia korvausannoksia steroideja, voidaan ottaa mukaan (≤ 10 mg prednisonia).
• Inhaloitavien, paikallisten, okulaaristen tai nivelensisäisten kortikosteroidien ja mineralokortikoidien käyttö on sallittua.
• Hoito ydintekijän kappa-B-ligandin (RANKL) estäjän reseptoriaktivaattorilla (esim. denosumabi) 2 viikon kuluessa ensimmäisestä tutkimusannoksesta.
• RCC:n sädehoito 14 päivän sisällä ensimmäisestä tutkimushoidosta, lukuun ottamatta yhtä säteilyfraktiota, joka on annettu oireiden lievittämiseksi.
• Tunnettuja aktiivisia etäpesäkkeitä aivoihin, selkäytimeen tai leptomeningseihin, ellei niitä ole hoidettu riittävästi sädehoidolla, radiokirurgialla tai leikkauksella ja jotka ovat stabiileja vähintään 4 viikon ajan ensimmäisestä tutkimushoidosta, mikä on dokumentoitu magneettikuvauksella (MRI) tai tietokonetomografialla (CT) ja ei jatkuvaa tarvetta steroideille.
• Muut pahanlaatuiset kasvaimet kuin RCC 5 vuoden sisällä ensimmäisestä tutkimushoidosta, lukuun ottamatta niitä, joilla on vähäinen etäpesäkkeiden tai kuoleman riski ja/tai jotka on hoidettu odotetulla parantavalla tuloksella (kohdunkaulan syöpä in situ, tyvi- tai levyepiteelisyöpä, paikallinen eturauhassyöpä, rintasyöpä in situ, ei-lihakseen invasiivinen uroteelisyöpä).
• Aiemmat vakavat allergiset, anafylaktiset tai muut yliherkkyysreaktiot kimeerisille tai humanisoiduille vasta-aineille tai fuusioproteiinille.
• Tunnettu yliherkkyys jollekin nivolumabi- tai ipilimumabituotteen aineosalle.
• Mikä tahansa aktiivinen tai lähihistoria (6 kuukauden sisällä ensimmäisestä tutkimusannoksesta) autoimmuunisairaus tai -oireyhtymä, joka vaatii systeemisiä kortikosteroideja (> 10 mg prednisonia vuorokaudessa) tai immunosuppressiivisia lääkkeitä, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta: myasthenia gravis, myosiitti, autoimmuunihepatiitti, systeeminen lupus erythematosus, nivelreuma, tulehduksellinen suolistosairaus, anti-fosfolipidioireyhtymään liittyvä verisuonitukos, Wegnerin granulomatoosi, Sjogrenin oireyhtymä, Guillain-Barren oireyhtymä, multippeliskleroosi, vaskuliitti tai glomerulonefriitti. Potilaat, joilla on vitiligo, hallinnassa oleva tyypin I diabetes, hypo- tai hypertyroidisairaus tai kirurginen lisämunuaisen vajaatoiminta, joka vaatii hormonikorvaushoitoa, voivat ilmoittautua.
• Mikä tahansa tila, joka vaatii hoitoa kortikosteroideilla (> 10 mg päivittäinen prednisoniekvivalentti) tai muulla immunosuppressiivisella lääkkeellä 14 päivän kuluessa ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta. Inhaloitavat, paikalliset, okulaariset tai nivelensisäiset steroidit ja lisämunuaisen korvaavat steroidiannokset ≤ 10 mg päivittäisiä prednisoniekvivalenttia ovat sallittuja, jos aktiivista autoimmuunisairautta ei ole.
• Hallitsematon lisämunuaisen vajaatoiminta.
• Aiempi idiopaattinen keuhkofibroosi, järjestäytynyt keuhkokuume, lääkkeiden aiheuttama keuhkokuume, idiopaattinen keuhkotulehdus tai näyttöä aktiivisesta keuhkotulehduksesta rintakehän kuvantamiskuvauksessa. Aiempi säteilykeuhkotulehdus säteilykentällä on sallittu.
• Tiedossa oleva positiivinen testi ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) tai tunnetun hankitun immuunikato-oireyhtymän varalta.
• Tunnettu aktiivinen tai krooninen hepatiitti B -infektio (määritetään positiiviseksi hepatiitti B -pinta-antigeenin (HBsAg) testiksi seulonnassa). Potilaat, joilla on aiempi tai parantunut hepatiitti B -infektio (määritellyllä negatiivinen HBsAg-testi ja positiivinen vasta-aine hepatiitti B -ydinantigeenitestille), ovat kelvollisia. Hepatiitti B -viruksen DNA on hankittava henkilöiltä, ​​joilla on positiivinen hepatiitti B -ydinvasta-aine ennen hoidon ensimmäistä aloittamista.
• Aktiivinen hepatiitti C -infektio. Positiiviset hepatiitti C -vasta-ainetestit ovat kelvollisia, jos PCR on negatiivinen hepatiitti C -viruksen DNA:lle.
• Vakavat infektiot 4 viikon sisällä ensimmäisestä tutkimushoidosta, mukaan lukien mutta ei rajoittuen sairaalahoitoon infektion, bakteremian tai vaikean keuhkokuumeen vuoksi.
• Terapeuttisten oraalisten tai IV-antibioottien vastaanotto 2 viikon sisällä ensimmäisestä tutkimushoidosta. Potilaat, jotka saavat rutiininomaista antibioottiprofylaksia (hammaspoistot/toimenpiteet) ovat kelvollisia.
• Merkittävät sydän- ja verisuonisairaudet, kuten New York Heart Associationin (NYHA) luokka III tai suurempi, sydäninfarkti viimeisen 3 kuukauden aikana, epästabiilit rytmihäiriöt, epästabiili angina pectoris. Potilaiden, joilla on tunnettu sepelvaltimotauti, sydämen vajaatoiminta, joka ei täytä yllä olevia kriteerejä, tai vasemman kammion ejektiofraktio < 45 %, on oltava vakaa hoito-ohjelma, joka on optimoitu hoitavan lääkärin näkemyksen mukaan, tarvittaessa kardiologin kanssa neuvotellen.
• Pidentynyt korjattu QT-aika Fridericia-korjauskaavalla (QTcF) EKG-seulonnassa > 500 ms.
• Aiempi vatsan tai henkitorven fistula tai maha-suolikanavan perforaatio 6 kuukauden sisällä ensimmäisestä tutkimushoidosta.
• Kliiniset merkit tai oireet ruoansulatuskanavan tukkeutumisesta tai rutiininomaisen parenteraalisen ravinnon tarpeesta.
• Todisteet vatsan vapaasta ilmasta, jota ei ole selitetty paracenteesilla tai äskettäisellä kirurgisella toimenpiteellä.
• Vakava, ei-parantuva tai irtoava haava tai aktiivinen haava
• Suuri kirurginen toimenpide 4 viikon sisällä ensimmäisestä tutkimushoidosta.
• Aiemmasta syövän vastaisesta hoidosta johtuvien toksisuuksien esiintyminen, jotka eivät ole selvinneet asteeseen 1 (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, versio 4.0) tai lähtötasoon ennen tutkimuslääkkeen antamista.
• Aikaisempi allogeeninen kantasolun tai kiinteän elimen siirto.
• Elävän, heikennetyn rokotteen antaminen 4 viikon sisällä ensimmäistä tutkimushoitoa varten.