Étude sur la gestion optimisée du nivolumab en fonction de la réponse chez les patients atteints d'un RCC avancé (étude OMNIVORE)

• Âge ≥ 18 ans au moment du consentement.
• Statut de performance ECOG ≤ 2 dans les 28 jours précédant l'inscription.
• RCC avancé ou métastatique non résécable pour inclure les histologies à cellules claires et non claires.

oLes patients chez qui on soupçonne un RCC métastatique, qui n'a pas encore été prouvé pathologiquement, peuvent être inscrits s'ils prévoient de subir une néphrectomie, une métastectomie ou une biopsie cytoréductrice. Des tissus frais provenant de l'une de ces procédures peuvent être utilisés pour les exigences de l'essai clinique (éligibilité #4) ainsi que servir de confirmation pathologique du RCC. La confirmation pathologique doit être documentée avant C1D1.

• Disponibilité sur le site de l'étude d'échantillons de tumeurs d'archives fixés au formol et inclus en paraffine (FFPE), le cas échéant, et volonté du sujet de subir une biopsie tumorale fraîche obligatoire avant le début du traitement, sauf si cela est médicalement dangereux ou impossible. Si une lésion cible est biopsiée lors du dépistage, cette lésion doit être suivie comme lésion non cible après la biopsie à moins qu'il ne s'agisse de la seule lésion cible du patient. S'il n'y a qu'une seule lésion cible, elle doit être suivie comme une lésion cible indépendamment.

  • L'échantillon d'archives doit contenir un tissu tumoral viable adéquat.
  • L'échantillon peut consister en un bloc de tissu (de préférence et doit contenir le grade de tumeur le plus élevé) ou au moins 30 coupes en série non colorées. La ponction à l'aiguille fine, les brossages, le culot cellulaire d'un épanchement pleural, l'aspiration/biopsie de moelle osseuse ne sont pas acceptables.
• Les sujets précédemment non traités ou traités sans limite sur les lignes antérieures de thérapies systémiques sont autorisés. Le patient peut avoir reçu un traitement adjuvant antérieur.

• Maladie mesurable telle que définie par les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides RECIST 1.1 dans les 28 jours précédant l'inscription.

  • Démontrer une fonction organique adéquate telle que définie dans le tableau ci-dessous. Tous les laboratoires de dépistage doivent être obtenus dans les 28 jours précédant le premier traitement à l'étude.

Valeur de laboratoire du système

• Hématologique

  • Globule blanc (WBC) ≥ 2500 cellules/µL
  • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1 500 cellules/µL
  • Numération plaquettaire (plt) ≥ 100 000/ µL
  • Hémoglobine (Hgb) ≥ 9 g/dL (transfusions autorisées)
  • Nombre absolu de lymphocytes ≥ 500 cellules/µL

• Rénal

  --Créatinine sérique OU Clairance de la créatinine calculée ≤ 1,5 x LSN ≥ 40 mL/min

• La formule de Cockcroft-Gault sera utilisée pour calculer la clairance de la créatinine

• Hépatique et autre

  • Bilirubine ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN)
  • Aspartate aminotransférase (AST) ≤ 2,5 × LSN
  • Alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2,5 × LSN
  • Phosphatase alcaline ≤ 2,5 × LSN
• Les sujets présentant des métastases hépatiques documentées doivent avoir AST et ALT ≤ 5 x LSN. Les sujets présentant des métastases hépatiques ou osseuses documentées doivent avoir une phosphatase alcaline ≤ 5 x LSN

• Les sujets atteints de la maladie de Gilbert connue doivent avoir une bilirubine sérique ≤ 3 x LSN.

  --Albumine > 2,5 g/dL

• Coagulation

  • Rapport international normalisé (INR) ou temps de prothrombine (PT)

  • Temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) ≤ 1,5 × LSN (sauf en cas de dosage prophylactique ou thérapeutique avec de l'héparine de bas poids moléculaire)

    • Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 28 jours précédant l'enregistrement. REMARQUE : Les femmes sont considérées comme susceptibles de procréer à moins qu'elles ne soient chirurgicalement stériles (ont subi une hystérectomie, une ligature bilatérale des trompes ou une ovariectomie bilatérale) ou qu'elles soient naturellement ménopausées pendant au moins 12 mois consécutifs.
    • Les femmes en âge de procréer et les hommes doivent être disposés à s'abstenir de toute activité hétérosexuelle ou à utiliser 2 formes de méthodes de contraception efficaces à partir du moment du consentement éclairé jusqu'à 120 jours après l'arrêt du traitement. Les deux méthodes de contraception peuvent être composées de deux méthodes barrières, ou d'une méthode barrière plus une méthode hormonale.
    • Comme déterminé par le médecin recruteur ou la personne désignée par le protocole, la capacité du sujet à comprendre et à se conformer aux procédures d'étude pendant toute la durée de l'étude.

Critère d'exclusion

• Les sujets répondant à l'un des critères ci-dessous ne peuvent pas participer à l'étude :
• L'utilisation antérieure d'inhibiteurs systémiques des points de contrôle pour la prise en charge du RCC métastatique est exclue. L'IFN-α ou l'IL-2 antérieur est autorisé.
• Réception de tout type d'inhibiteur de kinase à petite molécule (y compris les inhibiteurs de kinase expérimentaux) dans les 2 semaines suivant l'inscription ou réception de tout traitement anticancéreux (y compris la thérapie expérimentale, les anticorps monoclonaux, la thérapie par cytokines) dans les 4 semaines suivant l'inscription.
• Traitement avec des médicaments immunosuppresseurs systémiques, y compris, mais sans s'y limiter :
• prednisone, dexaméthasone, cyclosporine, azathioprine, méthotrexate, thalidomide, agents anti-facteur de nécrose tumorale (TNF) dans les 2 semaines suivant la première dose de l'étude.
• Les sujets qui ont reçu des médicaments immunosuppresseurs systémiques aigus à faible dose peuvent être recrutés (tels que des stéroïdes pour les nausées aiguës ou les douleurs liées au cancer ≤ 10 mg de prednisone) peuvent être recrutés avant 2 semaines de la première dose de l'étude.
• Les sujets présentant une insuffisance surrénalienne recevant des doses de remplacement physiologiques de stéroïdes peuvent être recrutés (≤ 10 mg de prednisone).
• L'utilisation de corticoïdes inhalés, topiques, oculaires ou intra-articulaires et de minéralocorticoïdes est autorisée.
• Traitement avec un inhibiteur du récepteur activateur du ligand du facteur nucléaire kappa-B (RANKL) (par ex. denosumab) dans les 2 semaines suivant la première dose de l'étude.
• Radiothérapie pour RCC dans les 14 jours suivant le premier traitement à l'étude, à l'exception d'une seule fraction de radiothérapie administrée pour la palliation des symptômes.
• Métastases actives connues au cerveau, à la moelle épinière ou aux leptoméninges, sauf si elles sont traitées de manière adéquate par radiothérapie, radiochirurgie ou chirurgie et stables pendant au moins 4 semaines du premier traitement à l'étude, comme documenté par imagerie par résonance magnétique (IRM) ou tomodensitométrie (TDM) et ayant aucune exigence continue pour les stéroïdes.
• Tumeurs malignes autres que le CCR dans les 5 ans suivant le premier traitement de l'étude, à l'exception de celles présentant un risque négligeable de métastases ou de décès et/ou traitées avec un résultat curatif attendu (carcinome in situ du col de l'utérus, cancer basocellulaire ou épidermoïde de la peau, cancer localisé de la prostate, carcinome canalaire in situ du sein, carcinome urothélial non invasif musculaire).
• Antécédents de réactions allergiques, anaphylactiques ou autres réactions d'hypersensibilité graves aux anticorps chimériques ou humanisés ou à la protéine de fusion.
• Hypersensibilité connue à l'un des composants du produit nivolumab ou ipilimumab.
• Tout antécédent actif ou récent (dans les 6 mois suivant la première dose de l'étude) de maladie ou de syndrome auto-immun qui nécessite des corticostéroïdes systémiques (> 10 mg d'équivalent prednisone par jour) ou des médicaments immunosuppresseurs, y compris, mais sans s'y limiter : myasthénie grave, myosite, hépatite auto-immune, lupus systémique érythémateux, polyarthrite rhumatoïde, maladie intestinale inflammatoire, thrombose vasculaire associée au syndrome des antiphospholipides, granulomatose de Wegner, syndrome de Sjogren, syndrome de Guillain-Barré, sclérose en plaques, vascularite ou glomérulonéphrite. Les sujets atteints de vitiligo, de diabète sucré de type I contrôlé, de maladie hypo ou hyperthyroïdienne ou d'insuffisance surrénale chirurgicale nécessitant un traitement hormonal substitutif sont autorisés à s'inscrire.
• Toute condition nécessitant un traitement avec des corticostéroïdes (> 10 mg d'équivalent prednisone par jour) ou un autre médicament immunosuppresseur dans les 14 jours suivant la première dose du médicament à l'étude. Les stéroïdes inhalés, topiques, oculaires ou intra-articulaires et les doses de stéroïdes de remplacement surrénalien ≤ 10 mg d'équivalents quotidiens de prednisone sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active.
• Insuffisance surrénalienne non contrôlée.
• Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, de pneumonie organisée, de pneumonie d'origine médicamenteuse, de pneumonie idiopathique ou de signes de pneumonie active lors du dépistage par imagerie CT du thorax. Les antécédents de pneumopathie radique dans le champ de rayonnement sont autorisés.
• Antécédents connus de test positif pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou syndrome d'immunodéficience acquise connu.
• Infection à l'hépatite B active ou chronique connue (définie comme ayant un test positif à l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) lors du dépistage). Les sujets ayant une infection à l'hépatite B passée ou résolue (définie comme ayant un test HBsAg négatif et un test d'anticorps anti-hépatite B positif) sont éligibles. L'ADN viral de l'hépatite B doit être obtenu chez les sujets présentant des anticorps anti-hépatite B positifs avant le début du premier traitement.
• Infection active par l'hépatite C. Les sujets positifs au test d'anticorps anti-hépatite C sont éligibles si la PCR est négative pour l'ADN viral de l'hépatite C.
• Infections graves dans les 4 semaines suivant le premier traitement à l'étude, y compris, mais sans s'y limiter, l'hospitalisation pour des complications d'infection, une bactériémie ou une pneumonie grave.
• Réception d'antibiotiques thérapeutiques oraux ou IV dans les 2 semaines suivant le premier traitement à l'étude. Les sujets recevant une prophylaxie antibiotique de routine (pour les extractions/procédures dentaires) sont éligibles.
• Maladie cardiovasculaire importante telle que New York Heart Association (NYHA) classe III ou supérieure, infarctus du myocarde au cours des 3 mois précédents, arythmies instables, angor instable. Les patients atteints d'une maladie coronarienne connue, d'une insuffisance cardiaque congestive ne répondant pas aux critères ci-dessus ou d'une fraction d'éjection ventriculaire gauche < 45 % doivent suivre un régime stable optimisé de l'avis du médecin traitant, en consultation avec un cardiologue le cas échéant.
• Intervalle QT corrigé prolongé par la formule de correction de Fridericia (QTcF) sur ECG de dépistage > 500 msec.
• Antécédents de fistule abdominale ou trachéo-œsophagienne ou de perforation gastro-intestinale dans les 6 mois suivant le premier traitement à l'étude.
• Signes ou symptômes cliniques d'obstruction gastro-intestinale ou nécessité d'une nutrition parentérale de routine.
• Preuve d'air libre abdominal non expliquée par une paracentèse ou une intervention chirurgicale récente.
• Plaie grave, non cicatrisante ou déhiscente ou ulcère actif
• Intervention chirurgicale majeure dans les 4 semaines suivant le premier traitement à l'étude.
• Présence de toute toxicité attribuée à un traitement anticancéreux antérieur qui n'est pas résolu au grade 1 (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events version 4.0) ou à la ligne de base avant l'administration du médicament à l'étude.
• Antécédents de greffe allogénique de cellules souches ou d'organes solides.
• Administration d'un vaccin vivant atténué dans les 4 semaines pour le premier traitement à l'étude.