Studie av optimalisert behandling av Nivolumab basert på respons hos pasienter med avansert RCC (OMNIVORE-studie)

• Alder ≥ 18 år på tidspunktet for samtykke.
• ECOG-ytelsesstatus på ≤ 2 innen 28 dager før registrering.
• Ikke-opererbar avansert eller metastatisk RCC for å inkludere både klare og ikke-klare histologier.

o Pasienter som har mistanke om metastatisk RCC, som ennå ikke er patologisk bevist, kan bli registrert hvis de planlegger å gjennomgå en cytoreduktiv nefrektomi, metatektomi eller biopsi. Ferskt vev fra en av disse prosedyrene kan brukes for de kliniske utprøvingskravene (kvalifisering #4) samt tjene som patologisk bekreftelse av RCC. Den patologiske bekreftelsen må dokumenteres før C1D1.

• Tilgjengelighet på studiestedet for formalinfikserte, parafininnstøpte (FFPE) arkivsvulstprøver, når tilgjengelig, og forsøkspersonens vilje til å gjennomgå obligatorisk fersk tumorbiopsi før behandlingsstart med mindre det er fastslått som medisinsk usikkert eller ikke mulig. Hvis en mållesjon biopsieres ved screening, må denne lesjonen følges som ikke-mållesjon etter biopsien med mindre det er pasientens eneste mållesjon. Hvis det kun er én mållesjon, bør den følges som mållesjon uansett.

  • Arkivprøven må inneholde tilstrekkelig levedyktig tumorvev.
  • Prøven kan bestå av en vevsblokk (foretrukket og bør inneholde den høyeste grad av tumor) eller minst 30 ufargede seriesnitt. Finnålsaspirasjon, børsting, cellepellet fra pleural effusjon, benmargsaspirat/biopsi er ikke akseptabelt.
• Tidligere ubehandlede eller behandlede personer uten begrensning på tidligere linjer med systemisk terapi er tillatt. Pasienten kan ha mottatt adjuvant behandling tidligere.

• Målbar sykdom som definert av responsevalueringskriterier i solide svulster RECIST 1.1 innen 28 dager før registrering.

  • Demonstrere tilstrekkelig organfunksjon som definert i tabellen nedenfor. Alle screeninglaboratorier skal innhentes innen 28 dager før første studiebehandling.

Systemlaboratorieverdi

• Hematologisk

  • Hvite blodlegemer (WBC) ≥ 2500 celler/µL
  • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1500 celler/µL
  • Blodplateantall (plt) ≥ 100 000/ µL
  • Hemoglobin (Hgb) ≥ 9 g/dL (transfusjoner tillatt)
  • Absolutt antall lymfocytter ≥ 500 celler/µL

• Nyre

  --Serumkreatinin ELLER beregnet kreatininclearance ≤ 1,5 x ULN ≥ 40 mL/min.

• Cockcroft-Gault-formelen vil bli brukt for å beregne kreatininclearance

• Hepatisk og annet

  • Bilirubin ≤ 1,5 × øvre normalgrense (ULN)
  • Aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN
  • Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × ULN
  • Alkalisk fosfatase ≤ 2,5 × ULN
• Personer med dokumenterte levermetastaser bør ha ASAT og ALAT ≤ 5 x ULN. Personer med dokumenterte lever- eller benmetastaser bør ha alkalisk fosfatase ≤ 5 x ULN

• Personer med kjent Gilberts sykdom bør ha en serumbilirubin ≤ 3 x ULN.

  --Albumin > 2,5 g/dL

• Koagulasjon

  • International Normalized Ratio (INR) eller Protrombin Time (PT)

  • Aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 × ULN (med mindre ved profylaktisk eller terapeutisk dosering med lavmolekylært heparin)

    • Kvinner i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest innen 28 dager før registrering. MERK: Kvinner anses som fruktbare med mindre de er kirurgisk sterile (har gjennomgått en hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral ooforektomi) eller de er naturlig postmenopausale i minst 12 påfølgende måneder.
    • Kvinner i fertil alder og menn må være villige til å avstå fra heteroseksuell aktivitet eller å bruke 2 former for effektive prevensjonsmetoder fra tidspunktet for informert samtykke til 120 dager etter avsluttet behandling. De to prevensjonsmetodene kan bestå av to barrieremetoder, eller en barrieremetode pluss en hormonell metode.
    • Som bestemt av den påmeldte legen eller protokolldesigneren, evnen til forsøkspersonen til å forstå og overholde studieprosedyrene for hele studiens lengde.

Eksklusjonskriterier

• Personer som oppfyller noen av kriteriene nedenfor kan ikke delta i studien:
• Tidligere bruk av systemiske sjekkpunkthemmere for behandling av metastatisk RCC er utelukket. Tidligere IFN-a eller IL-2 er tillatt.
• Mottak av alle typer småmolekylære kinasehemmere (inkludert undersøkelseskinasehemmere) innen 2 uker etter registrering eller mottak av eventuell anti-kreftbehandling (inkludert undersøkelsesterapi, monoklonale antistoffer, cytokinterapi) innen 4 uker etter registrering.
• Behandling med systemiske immunsuppressive medisiner inkludert, men ikke begrenset til:
• prednison, deksametason, ciklosporin, azatioprin, metotreksat, talidomid, antitumornekrosefaktor (TNF)-midler innen 2 uker etter første studiedose.
• Personer som har mottatt akutte, lavdose systemiske immunsuppressive medisiner kan bli registrert (som steroider for akutt kvalme eller kreftrelatert smerte ≤ 10 mg prednison) kan bli registrert tidligere enn 2 uker etter første studiedose.
• Pasienter med binyrebarksvikt på fysiologiske erstatningsdoser av steroider kan inkluderes (≤ 10 mg prednison).
• Bruk av inhalerte, topiske, okulære eller intraartikulære kortikosteroider og mineralokortikoider er tillatt.
• Behandling med en reseptoraktivator av nukleær faktor kappa-B ligand (RANKL) hemmer (f. denosumab) innen 2 uker etter første studiedose.
• Strålebehandling for RCC innen 14 dager etter første studiebehandling med unntak av en enkelt fraksjon av stråling administrert for lindring av symptomer.
• Kjente aktive metastaser til hjernen, ryggmargen eller leptomeninges med mindre de er tilstrekkelig behandlet med strålebehandling, radiokirurgi eller kirurgi og stabil i minst 4 uker med første studiebehandling som dokumentert ved magnetisk resonanstomografi (MRI) eller datatomografi (CT) og har ingen løpende behov for steroider.
• Andre maligniteter enn RCC innen 5 år etter første studiebehandling med unntak av de med ubetydelig risiko for metastaser eller død og/eller behandlet med forventet kurativt resultat (karsinom in situ i livmorhalsen, hudkreft i basal eller plateepitel, lokalisert prostatakreft, duktalt karsinom in situ i brystet, ikke-muskelinvasivt urotelialt karsinom).
• Anamnese med alvorlige allergiske, anafylaktiske eller andre overfølsomhetsreaksjoner mot kimære eller humaniserte antistoffer eller fusjonsprotein.
• Kjent overfølsomhet overfor en hvilken som helst komponent i nivolumab- eller ipilimumab-produktet.
• Enhver aktiv eller nylig historie (innen 6 måneder etter første studiedose) med autoimmun sykdom eller syndrom som krever systemiske kortikosteroider (>10 mg daglig prednisonekvivalent) eller immunsuppressive medisiner inkludert, men ikke begrenset til: myasthenia gravis, myositt, autoimmun hepatitt, systemisk lupus erythematosus, revmatoid artritt, inflammatorisk tarmsykdom, vaskulær trombose assosiert med antifosfolipidsyndrom, Wegners granulomatose, Sjogrens syndrom, Guillain-Barre syndrom, multippel sklerose, vaskulitt eller glomerulonefritt. Pasienter med vitiligo, kontrollert type I diabetes mellitus, hypo- eller hypertyreoideasykdom eller kirurgisk binyrebarksvikt som krever hormonsubstitusjonsbehandling har tillatelse til å registrere seg.
• Enhver tilstand som krever behandling med kortikosteroider (>10 mg daglig prednisonekvivalent) eller annen immunsuppressiv medisin innen 14 dager etter den første dosen av studiemedikamentet. Inhalerte, topiske, okulære eller intraartikulære steroider og adrenalerstatningssteroiddoser ≤ 10 mg daglige prednisonekvivalenter er tillatt i fravær av aktiv autoimmun sykdom.
• Ukontrollert binyrebarksvikt.
• Anamnese med idiopatisk lungefibrose, organisert lungebetennelse, medikamentindusert lungebetennelse, idiopatisk lungebetennelse eller tegn på aktiv lungebetennelse ved screening av CT av brystet. Anamnese med strålingspneumonitt i strålefeltet er tillatt.
• Kjent historie med å ha testet positivt for humant immunsviktvirus (HIV) eller kjent ervervet immunsviktsyndrom.
• Kjent aktiv eller kronisk hepatitt B-infeksjon (definert som å ha en positiv hepatitt B overflateantigen (HBsAg) test ved screening). Personer med tidligere eller løst hepatitt B-infeksjon (definert som å ha en negativ HBsAg-test og positivt antistoff mot hepatitt B-kjerneantigentest) er kvalifisert. Hepatitt B viralt DNA må innhentes hos personer med positivt hepatitt B kjerneantistoff før første behandlingsstart.
• Aktiv hepatitt C-infeksjon. Personer som er positive for hepatitt C-antistofftest er kvalifisert hvis PCR er negativ for hepatitt C viralt DNA.
• Alvorlige infeksjoner innen 4 uker etter første studiebehandling inkludert men ikke begrenset til sykehusinnleggelse for komplikasjoner av infeksjon, bakteriemi eller alvorlig lungebetennelse.
• Mottak av terapeutiske orale eller IV-antibiotika innen 2 uker etter første studiebehandling. Personer som mottar rutinemessig antibiotikaprofylakse (for tannekstraksjoner/prosedyrer) er kvalifisert.
• Betydelig kardiovaskulær sykdom som New York Heart Association (NYHA) klasse III eller høyere, hjerteinfarkt de siste 3 månedene, ustabile arytmier, ustabil angina. Pasienter med kjent koronararteriesykdom, kongestiv hjertesvikt som ikke oppfyller kriteriene ovenfor, eller venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon < 45 % må være på et stabilt regime som er optimalisert etter den behandlende legens mening, i samråd med kardiolog når det er hensiktsmessig.
• Forlenget korrigert QT-intervall med Fridericia-korreksjonsformelen (QTcF) ved screening-EKG > 500 msek.
• Anamnese med abdominal eller trakeøsofageal fistel eller GI-perforasjon innen 6 måneder etter første studiebehandling.
• Kliniske tegn eller symptomer på GI-obstruksjon eller behov for rutinemessig parenteral ernæring.
• Bevis på abdominal fri luft som ikke er forklart av paracentese eller nylig kirurgisk prosedyre.
• Alvorlig, ikke-helende eller avskåret sår eller aktivt sår
• Større kirurgisk inngrep innen 4 uker etter første studiebehandling.
• Tilstedeværelse av toksisiteter tilskrevet tidligere anti-kreftbehandling som ikke er løst til grad 1 (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events versjon 4.0) eller baseline før administrering av studiemedikamentet.
• Tidligere allogen stamcelle eller solid organtransplantasjon.
• Administrering av en levende, svekket vaksine innen 4 uker for første studiebehandling.