Estudio de Manejo Optimizado de Nivolumab Basado en la Respuesta en Pacientes con CCR Avanzado (Estudio OMNIVORE)

• Edad ≥ 18 años en el momento del consentimiento.
• Estado funcional ECOG de ≤ 2 dentro de los 28 días anteriores al registro.
• CCR avanzado o metastásico no resecable para incluir histologías de células claras y no claras.

oLos pacientes con sospecha de RCC metastásico, que aún no se ha probado anatomopatológicamente, pueden inscribirse si planean someterse a una nefrectomía citorreductora, metastectomía o biopsia. El tejido fresco de uno de estos procedimientos se puede utilizar para los requisitos del ensayo clínico (elegibilidad n.º 4), así como para servir como confirmación patológica de RCC. La confirmación patológica debe documentarse antes de C1D1.

• Disponibilidad en el sitio de estudio de especímenes tumorales de archivo fijados con formalina e incluidos en parafina (FFPE), cuando estén disponibles, y disposición del sujeto a someterse a una biopsia tumoral fresca obligatoria antes del inicio del tratamiento, a menos que se determine médicamente inseguro o no factible. Si se realiza una biopsia de una lesión diana en la selección, esta lesión debe seguirse como lesión no diana después de la biopsia, a menos que sea la única lesión diana del paciente. Si solo hay una lesión diana, debe seguirse como lesión diana independientemente.

  • La muestra de archivo debe contener tejido tumoral viable adecuado.
  • La muestra puede consistir en un bloque de tejido (preferiblemente y debe contener el grado más alto de tumor) o al menos 30 secciones en serie sin teñir. No son aceptables la aspiración con aguja fina, los cepillados, el sedimento celular del derrame pleural ni el aspirado/biopsia de médula ósea.
• Se permiten sujetos tratados o no tratados previamente sin límite de líneas previas de terapias sistémicas. El paciente puede haber recibido terapia adyuvante previa.

• Enfermedad medible según lo definido por los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos RECIST 1.1 dentro de los 28 días anteriores al registro.

  • Demostrar una función adecuada de los órganos como se define en la siguiente tabla. Todas las pruebas de laboratorio deben obtenerse dentro de los 28 días anteriores al primer tratamiento del estudio.

Valor de laboratorio del sistema

• Hematológico

  • Glóbulos blancos (WBC) ≥ 2500 células/µL
  • Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1500 células/µL
  • Recuento de plaquetas (plt) ≥ 100.000/ µL
  • Hemoglobina (Hgb) ≥ 9 g/dL (transfusiones permitidas)
  • Recuento absoluto de linfocitos ≥ 500 células/µL

• Renal

  --Creatinina sérica O aclaramiento de creatinina calculado ≤ 1,5 x LSN ≥ 40 ml/min

• Se utilizará la fórmula de Cockcroft-Gault para calcular el aclaramiento de creatinina

• Hepático y Otros

  • Bilirrubina ≤ 1,5 × límite superior normal (LSN)
  • Aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2,5 × LSN
  • Alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5 × LSN
  • Fosfatasa alcalina ≤ 2,5 × LSN
• Los sujetos con metástasis hepáticas documentadas deben tener AST y ALT ≤ 5 x LSN. Los sujetos con metástasis óseas o hepáticas documentadas deben tener fosfatasa alcalina ≤ 5 x ULN

• Los sujetos con enfermedad de Gilbert conocida deben tener una bilirrubina sérica ≤ 3 x LSN.

  --Albúmina > 2,5 g/dL

• Coagulación

  • Relación internacional normalizada (INR) o tiempo de protrombina (PT)

  • Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤ 1,5 × ULN (a menos que esté en dosificación profiláctica o terapéutica con heparina de bajo peso molecular)

    • Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 28 días anteriores al registro. NOTA: Las mujeres se consideran en edad fértil a menos que sean quirúrgicamente estériles (se hayan sometido a una histerectomía, ligadura de trompas bilateral u ovariectomía bilateral) o que sean posmenopáusicas naturales durante al menos 12 meses consecutivos.
    • Las mujeres en edad fértil y los hombres deben estar dispuestos a abstenerse de la actividad heterosexual o a utilizar 2 formas de métodos anticonceptivos efectivos desde el momento del consentimiento informado hasta 120 días después de la interrupción del tratamiento. Los dos métodos anticonceptivos pueden estar compuestos por dos métodos de barrera, o un método de barrera más un método hormonal.
    • Según lo determine el médico de inscripción o la persona designada en el protocolo, la capacidad del sujeto para comprender y cumplir con los procedimientos del estudio durante todo el estudio.

Criterio de exclusión

• Los sujetos que cumplan cualquiera de los siguientes criterios no podrán participar en el estudio:
• Se excluye el uso previo de inhibidores de puntos de control sistémicos para el tratamiento del CCR metastásico. Se permite IFN-α o IL-2 previo.
• Recibir cualquier tipo de inhibidor de la cinasa de molécula pequeña (incluidos los inhibidores de la cinasa en investigación) dentro de las 2 semanas posteriores a la inscripción o recibir cualquier terapia contra el cáncer (incluida la terapia en investigación, los anticuerpos monoclonales, la terapia con citocinas) dentro de las 4 semanas posteriores a la inscripción.
• Tratamiento con medicamentos inmunosupresores sistémicos que incluyen, entre otros:
• prednisona, dexametasona, ciclosporina, azatioprina, metotrexato, talidomida, agentes anti-factor de necrosis tumoral (TNF) dentro de las 2 semanas de la primera dosis del estudio.
• Los sujetos que hayan recibido medicamentos inmunosupresores sistémicos agudos en dosis bajas pueden inscribirse (como esteroides para las náuseas agudas o el dolor relacionado con el cáncer ≤ 10 mg de prednisona) pueden inscribirse antes de las 2 semanas de la primera dosis del estudio.
• Se pueden inscribir sujetos con insuficiencia suprarrenal en dosis de reemplazo fisiológico de esteroides (≤ 10 mg de prednisona).
• Se permite el uso de corticoides y mineralocorticoides inhalados, tópicos, oculares o intraarticulares.
• El tratamiento con un inhibidor del activador del receptor del ligando del factor nuclear kappa-B (RANKL) (p. denosumab) dentro de las 2 semanas de la primera dosis del estudio.
• Radioterapia para el CCR dentro de los 14 días posteriores al primer tratamiento del estudio, con la excepción de una sola fracción de radiación administrada para paliar los síntomas.
• Metástasis activas conocidas en el cerebro, la médula espinal o las leptomeninges, a menos que se traten adecuadamente con radioterapia, radiocirugía o cirugía y estén estables durante al menos 4 semanas del primer tratamiento del estudio documentado por imágenes de resonancia magnética (IRM) o tomografía computarizada (TC) y que tengan sin requerimiento continuo de esteroides.
• Neoplasias malignas distintas del CCR dentro de los 5 años posteriores al primer tratamiento del estudio, con la excepción de aquellas con un riesgo insignificante de metástasis o muerte y/o tratadas con un resultado curativo esperado (carcinoma in situ del cuello uterino, cáncer de piel de células basales o de células escamosas, cáncer de próstata localizado, carcinoma ductal in situ de mama, carcinoma urotelial no músculo invasivo).
• Antecedentes de reacciones alérgicas, anafilácticas u otras reacciones de hipersensibilidad graves a los anticuerpos quiméricos o humanizados o a la proteína de fusión.
• Hipersensibilidad conocida a cualquier componente del producto nivolumab o ipilimumab.
• Cualquier historial activo o reciente (dentro de los 6 meses posteriores a la primera dosis del estudio) de enfermedad o síndrome autoinmune que requiera corticosteroides sistémicos (>10 mg diarios de equivalente de prednisona) o medicamentos inmunosupresores que incluyen, entre otros: miastenia grave, miositis, hepatitis autoinmune, lupus sistémico eritematoso, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, trombosis vascular asociada con síndrome antifosfolípido, granulomatosis de Wegner, síndrome de Sjogren, síndrome de Guillain-Barré, esclerosis múltiple, vasculitis o glomerulonefritis. Los sujetos con vitíligo, diabetes mellitus tipo I controlada, enfermedad hipotiroidea o hipertiroidea o insuficiencia suprarrenal quirúrgica que requieran terapia de reemplazo hormonal pueden inscribirse.
• Cualquier condición que requiera tratamiento con corticosteroides (>10 mg diarios de equivalente de prednisona) u otro medicamento inmunosupresor dentro de los 14 días posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Los esteroides inhalados, tópicos, oculares o intraarticulares y las dosis de esteroides de reemplazo suprarrenal ≤ 10 mg diarios de equivalentes de prednisona están permitidas en ausencia de una enfermedad autoinmune activa.
• Insuficiencia suprarrenal no controlada.
• Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada, neumonitis inducida por fármacos, neumonitis idiopática o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada de tórax. Se permiten antecedentes de neumonitis por radiación en el campo de radiación.
• Antecedentes conocidos de pruebas positivas para el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida conocido.
• Infección por hepatitis B activa o crónica conocida (definida como tener una prueba de antígeno de superficie de hepatitis B (HBsAg) positiva en la prueba de detección). Los sujetos con infección por hepatitis B pasada o resuelta (definida como tener una prueba negativa de HBsAg y una prueba positiva de anticuerpos contra el antígeno central de la hepatitis B) son elegibles. El ADN viral de la hepatitis B debe obtenerse en sujetos con anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B positivos antes del primer inicio del tratamiento.
• Infección por hepatitis C activa. Los sujetos con prueba positiva de anticuerpos contra la hepatitis C son elegibles si la PCR es negativa para el ADN viral de la hepatitis C.
• Infecciones graves dentro de las 4 semanas posteriores al primer tratamiento del estudio, incluidas, entre otras, la hospitalización por complicaciones de infección, bacteriemia o neumonía grave.
• Recepción de antibióticos orales o intravenosos terapéuticos dentro de las 2 semanas posteriores al primer tratamiento del estudio. Los sujetos que reciben profilaxis antibiótica de rutina (para extracciones/procedimientos dentales) son elegibles.
• Enfermedad cardiovascular significativa como clase III o superior de la New York Heart Association (NYHA), infarto de miocardio en los 3 meses anteriores, arritmias inestables, angina inestable. Los pacientes con enfermedad de las arterias coronarias conocida, insuficiencia cardíaca congestiva que no cumple con los criterios anteriores o fracción de eyección del ventrículo izquierdo < 45 % deben estar en un régimen estable optimizado según la opinión del médico tratante, en consulta con un cardiólogo cuando corresponda.
• Intervalo QT corregido prolongado por la fórmula de corrección de Fridericia (QTcF) en EKG de detección > 500 mseg.
• Antecedentes de fístula abdominal o traqueoesofágica o perforación GI en los 6 meses posteriores al primer tratamiento del estudio.
• Signos o síntomas clínicos de obstrucción gastrointestinal o requerimiento de nutrición parenteral de rutina.
• Evidencia de aire libre abdominal no explicado por paracentesis o procedimiento quirúrgico reciente.
• Herida grave, que no cicatriza o con dehiscencia o úlcera activa
• Procedimiento de cirugía mayor dentro de las 4 semanas del primer tratamiento del estudio.
• Presencia de cualquier toxicidad atribuida a una terapia anticancerígena previa que no se resuelva al grado 1 (Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer, versión 4.0) o al nivel inicial antes de la administración del fármaco del estudio.
• Trasplante alogénico previo de células madre u órgano sólido.
• Administración de una vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas para el primer tratamiento del estudio.