慢性リンパ性白血病/小リンパ球性リンパ腫 (CLL/SLL) の治療: DNA マイクロ アレイ遺伝子発現解析
バックグラウンド：
- リツキシマブとフルダラビンの併用療法は、進行期の慢性リンパ性白血病/小リンパ球性リンパ腫 (CLL/SLL) の最適な治療法です。
- デオキシリボ核酸 (DNA) マイクロ アレイと呼ばれる新しい技術を使用して、CLL/SLL の遺伝的基盤に関する知識を得ることができます。
- CLL/SLL の遺伝子研究は、この疾患で何が起こるかについての理解を深め、フルダラビンとリツキシマブによる治療に最も反応する可能性が高い患者を特定し、新しい治療法を特定するのに役立つ可能性があります。
目的:
- CLL/SLL および疾患の治療におけるリツキシマブとフルダラビンの役割についてさらに知識を得る。
資格:
-低、中、高リスクのCLL/SLLを有する18歳以上の患者。
デザイン：
- 低リスク CLL/SLL の患者は治療を受けませんが、研究目的で 3 ～ 6 か月ごとに追跡され、細胞 (アフェレーシスによる) またはリンパ節、あるいはその両方を提供されます。
- 中間または高リスクの CLL/SLL の患者は、リツキシマブとフルダラビンによる標準治療を 28 日間の治療サイクル 6 回受けます。 リツキシマブは 1 日目に投与され、フルダラビンは 1 ～ 5 日目に投与されます。 (最初のサイクルのみ、フルダラビン治療は 2 日目から開始されます。 この遅延により、白血球に対するリツキシマブの効果を調べるために、1 日目に採血が可能になります。)
- 薬の副作用と治療への反応を監視するために、臨床検査と画像検査が定期的に行われます。 検査には、骨髄生検と吸引、血液検査、および陽電子放出断層撮影法 (PET) やコンピューター断層撮影法 (CT) スキャンを含む X 線検査が含まれます。
調査の概要
詳細な説明
バックグラウンド：
- リツキシマブとフルダラビンの相乗作用と重複しない毒性プロファイルにより、進行期の慢性リンパ球性リンパ腫 (CLL)/小リンパ球性リンパ腫 (SLL) の治療には、リツキシマブとフルダラビンの組み合わせが最適です。
- そのため、CLL/SLL の遺伝的基礎をよりよく理解し、治療反応の予測因子を特定し、白血病細胞に対するリツキシマブ フルダラビンの分子効果を研究するために、このプロトコルを設計しました。
- 相補的デオキシリボ核酸 (cDNA) マイクロアレイを利用した新しい技術により、数千の遺伝子の発現を同時に定量化できるようになりました。この方法論は、定義された細胞経路を評価し、細胞生物学に影響を与える新しい遺伝子を発見することもできます。
- CLL/SLL の病因に関する理解を深めることに加えて、これらの分子研究は、CLL/SLL の新しい治療標的を特定する可能性があり、フルダラビンとリツキシマブの組み合わせに最も反応する可能性が高い CLL/SLL 患者を特定するのに役立つ可能性があります。
目的:
- リツキシマブ フルダラビンによる化学療法中および化学療法後に CLL/SLL 患者を評価し、DNA マイクロアレイ解析を使用してリンパ球遺伝子発現の変化を評価します。
- 血液、骨髄、リンパ節中の白血病細胞の DNA マイクロアレイ解析による遺伝子発現を評価します。
資格:
- 修正された 3 段階 Rai ステージング システムを使用した CLL/SLL の低、中、高リスク カテゴリ
- 18 歳以上の年齢。
- 患者は、以前に細胞傷害性またはモノクローナル抗体療法を受けていてはなりません。
- 0〜2の東部共同腫瘍学グループ（ECOG）のパフォーマンスステータス。
- 患者は妊娠中または授乳中であってはなりません。
- アクティブな自己免疫性溶血性貧血（AIHA））グレードIII以上（輸血またはステロイドが必要）または免疫性血小板減少症（ITP）グレードIII以上（血小板が50,000 / microL未満）の患者は登録しないでください。
- コルチコステロイドの慢性的な使用を必要とする病状の患者は登録しないものとします。
デザイン：
- 治療を必要としない患者は 3 ～ 6 か月ごとに経過観察し、研究目的で細胞製品、骨髄生検、骨髄吸引物、および/またはリンパ節を提供します。
- 治療が必要な患者には、標準用量のリツキシマブ モノクローナル抗体と標準用量のフルダラビンを合計 6 サイクル投与します。 最初のサイクルでは、リツキシマブを 1 日目に投与し、フルダラビンを 2～6 日目に投与します。 これにより、最初の 24 時間の開始前および終了時に、リンパ球に対するリツキシマブの効果を適切にサンプリングできます。 その後のサイクル 2 ～ 6 では、リツキシマブと 1 日目のフルダラビンの両方を 1 日目に投与できます。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ2
連絡先と場所
研究場所
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Maryland
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Bethesda、Maryland、アメリカ、20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
説明
- 包含基準:
慢性リンパ球性リンパ腫（CLL）/小リンパ球性リンパ腫（SLL）の診断は、世界保健機関（WHO）の診断分類に従って行われます。 5000/mcl を超えるリンパ球数は通常、白血病バリアントで見られますが、SLL の診断の前提条件ではありません。 CLL/SLL の低リスク、中リスク、または高リスクのカテゴリーで、次のように修正された 3 段階 Rai 病期分類システムを使用:
リスク カテゴリ: 低リスク
ライステージ：0
臨床的特徴: 血液および骨髄リンパ球数のみの上昇 (L)。 (血中のリンパ球は 5000/マイクロリットル以上、骨髄中のリンパ球は 30% 以上)。
リスク カテゴリ: 中程度のリスク
ライステージ：Ⅰ
臨床的特徴: L + 拡大したリンパ節 (LN)
リスク カテゴリ: 中程度のリスク
ライステージ：Ⅱ
臨床的特徴: L + 脾臓または肝臓の肥大
リスク カテゴリ: 高リスク
ライステージ：Ⅲ
臨床的特徴: L + 貧血 (ヘモグロビン 11 gm/dl 未満)
リスク カテゴリ: 高リスク
ライステージ：Ⅳ
臨床的特徴: L + 血小板減少症 (血小板が 100,000/microl 未満)
修正Rai高リスク群の患者と中リスク群の一部の患者は、リツキシマブフルダラビンによる治療を受けます。 治療基準を満たすためには、中間リスク群の患者は、以下の基準の少なくとも 1 つによって示される活動性疾患の証拠を持っている必要があります。
- 大量または進行性の脾腫またはリンパ節腫脹;
- 過去 6 か月間に 10% を超える体重減少の存在;
- 極度の疲労、寝汗、または華氏 100 度を超える再発性の発熱 (記録された発熱は、特定の感染の証拠がなくても発生する必要があります)、および骨の痛みの全身症状;
- 2 か月間で 50% を超える増加を伴う進行性リンパ球増加症、または予想される倍加時間が 6 か月未満;
- 慢性感染症は、数の増加または感染の長期化のいずれかです。
- ベータ 2 ミクログロブリンの過剰な上昇、クラスター分化 38 (CD38) の発現、有害な細胞遺伝学などの他の高リスク予後指標を使用して、個々の患者のリスクをより適切に評価することができます。
CLL/SLL と診断され、リツキシマブとフルダラビンの投与を受ける資格基準を満たしていない (中リスクまたは高リスクの CLL/SLL ではない) 患者は、細胞製剤を寄付する目的でプロトコルに登録できます。 そのような患者は、リツキシマブとフルダラビンの化学療法を受けません。 後日、患者が基準を満たしていることが文書化された場合、患者はリツキシマブとフルダラビンを受け取ることができます（主治医との話し合いの後）。
限られた数のケースでは、低リスク CLL/SLL の患者は、リツキシマブとフルダラビンの治療を開始することがあります。 例えば、骨髄移植の候補者である個体は、移植前の導入レジメンとしてリツキシマブ フルダラビンを開始することができる。 さらに、一部の低リスク患者は、心理的な理由でリツキシマブとフルダラビンの使用を開始する場合があります (患者は、疾患が進行する前に化学療法を開始することを主張します)。 ただし、これらの特定のケースを除いて、低リスクの CLL/SLL 患者は治療の開始を思いとどまらせることを強調する必要があります。
18 歳以上の年齢。
患者は、以前に細胞傷害性またはモノクローナル抗体療法を受けていてはなりません。
-Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）のパフォーマンスステータスが0〜2。
必要な初期臨床検査: 血中尿素窒素 (BUN) とクレアチニンの値は、正常値の 1.5 倍以下でなければなりません。あるいは、クレアチニンクリアランスが毎分 50ml を超える患者も対象となります。 アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) およびアラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) の値は、正常値の 2.0 倍以下でなければなりません。臨床検査値がこれらのレベルよりも高い患者は、その値が既知の既存の肝疾患によるものである場合、(治験責任医師からの特別な承認後) プロトコルに登録することができます。 ギルバート病による場合を除き、ビリルビンは 2.0 mg/dl 以下でなければなりません。
患者は、インフォームドコンセントに署名し、プロトコル同意書に署名する能力がなければなりません。
除外基準:
患者は妊娠中または授乳中であってはなりません。
アクティブな自己免疫性溶血性貧血（AIHA））グレードIII以上（輸血またはステロイドが必要）または免疫性血小板減少症（ITP）グレードIII以上（血小板が50,000 / microL未満）の患者は登録しないでください。 AIHAまたはITPのいずれかを制御するための以前の治療歴のある患者は、維持コルチコステロイドを必要とせず、過去6か月間にモノクローナル抗体療法を受けていない場合に適格です。 プロトコールで AIHA または ITP を発症している患者は、プロトコールで医学的に指示されているように管理することができますが、通常、溶血または血小板減少症がグレード III 未満に回復するまでフルダラビン/リツキシマブ治療を受けません。
コルチコステロイドの慢性的な使用を必要とする病状の患者は登録しないものとします。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：ランダム化
- 介入モデル：平行
- マスキング：なし
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：低中リスク B 細胞 Pts
-以前に治療されていない低または中リスクのB細胞性慢性リンパ球性リンパ腫（CLL）/小リンパ球性リンパ腫（SLL）患者（pts）で化学療法を必要としない。
リツキシマブ フルダラビンは投与されていません。
細胞を寄付する資格があります。
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患者は、白血病細胞を分析する目的で細胞を提供する資格があります。
細胞は、アフェレーシスによって提供することができます (例:
60-90 分の静脈内手技)、リンパ節生検 (例: 3 回の生検/リンパ節の切除)、骨髄生検 (例:
2 ～ 4 回の個別の骨髄生検）、および骨髄吸引（例：吸引ごとに 3 ～ 5cc の骨髄）。
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実験的：中高リスクの B 細胞 Pts
-以前に治療を受けていない中間または高リスクのB細胞性慢性リンパ球性リンパ腫（CLL）/小リンパ球性リンパ腫（SLL）の患者で、化学療法が必要です。
リツキシマブ 375 mg/m^2 を 1 日目に注入、サイクル 1、続いて 2 ～ 6 日目にフルダラビン、25 mg/m^2 を 1 日 x 5 日間、静脈内プッシュまたは静脈内ピギーバックとして 10 ～ 30 分間隔で繰り返し投与28日。
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リツキサン
他の名前：
フルダーラ
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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化学療法後の遺伝子発現の変化
時間枠：治療後6時間、治療後24時間
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リンパ球遺伝子発現の変化は、試験治療の完了後に循環白血病細胞のデオキシリボ核酸 (DNA) マイクロアレイ分析によって測定されました。
発現の変化は、循環する白血病細胞が 50% 以上増加するか、循環する白血病細胞が 30% 減少することとして定義されます。
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治療後6時間、治療後24時間
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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有害事象のある参加者の数
時間枠：13年10.5ヶ月
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有害事象のある参加者の数は次のとおりです。
有害事象の詳細なリストについては、有害事象モジュールを参照してください。
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13年10.5ヶ月
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協力者と研究者
捜査官
- 主任研究者：Wyndham H Wilson, M.D.、National Cancer Institute, National Institutes of Health
出版物と役立つリンク
一般刊行物
- Rai KR, Sawitsky A, Cronkite EP, Chanana AD, Levy RN, Pasternack BS. Clinical staging of chronic lymphocytic leukemia. Blood. 1975 Aug;46(2):219-34.
- Keating MJ. Fludarabine phosphate in the treatment of chronic lymphocytic leukemia. Semin Oncol. 1990 Oct;17(5 Suppl 8):49-62.
- Raife TJ, Demetroulis EM, Lentz SR. Regulation of thrombomodulin expression by all-trans retinoic acid and tumor necrosis factor-alpha: differential responses in keratinocytes and endothelial cells. Blood. 1996 Sep 15;88(6):2043-9.
- Mo CC, Njuguna N, Beum PV, Lindorfer MA, Vire B, Lee E, Marti G, Wilson WH, Taylor RP, Wiestner A. Rapid clearance of rituximab may contribute to the continued high incidence of autoimmune hematologic complications of chemoimmunotherapy for chronic lymphocytic leukemia. Haematologica. 2013 Aug;98(8):1259-63. doi: 10.3324/haematol.2012.080929. Epub 2013 May 28.
- Herishanu Y, Perez-Galan P, Liu D, Biancotto A, Pittaluga S, Vire B, Gibellini F, Njuguna N, Lee E, Stennett L, Raghavachari N, Liu P, McCoy JP, Raffeld M, Stetler-Stevenson M, Yuan C, Sherry R, Arthur DC, Maric I, White T, Marti GE, Munson P, Wilson WH, Wiestner A. The lymph node microenvironment promotes B-cell receptor signaling, NF-kappaB activation, and tumor proliferation in chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2011 Jan 13;117(2):563-74. doi: 10.1182/blood-2010-05-284984. Epub 2010 Oct 12.
研究記録日
主要日程の研究
研究開始
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (見積もり)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (見積もり)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
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