脆弱X症候群患者の脳におけるタンパク質合成

タンパク質の生合成は、軸索、樹状突起、シナプス終末を含むニューロン全体の成長と継続的な維持に不可欠であり、明らかに神経系の適応変化の根底にある重要な生化学的プロセスの 1 つです。 定量的オートラジオグラフィー L [1 (14) C] ロイシン法を用いた実験動物での研究では、脳タンパク質合成 (rCPS) の局所的な速度の変化が発生する多くの生理学的および病理学的条件が実証されています。

我々は最近、陽電子放出断層撮影法（PET）でrCPSを決定するための最初の完全に定量的な方法を開発しました。 PET メソッドは、オートラジオグラフィー L [1 (14) C] ロイシン メソッドから適応されました。 L [1 (11) C] ロイシンを PET トレーサー、ダイナミック スキャン、および定量化のための速度論的モデリング アプローチとして使用します。 この方法は、確立された生化学的およびオートラジオグラフィー技術に基づいたものと PET 測定値を比較することにより、ヒト以外の霊長類で検証されました。

本研究の目的は、人間の被験者の rCPS の変化が L [1 (11) C] ロイシン PET 法で定量化できる程度を調べることです。 3 つの研究を順次実施することを提案します。 パート I では、ヒト被験者における L-[1-(11)C]ロイシン PET 法を確立します。 パート II では、正常な対照被験者の rCPS を 2 つの状態で測定します。 これら 2 つの状態の rCPS の違いは、PET 法で活性依存性タンパク質合成を検出できることを示している可能性があります。 パート III では、脆弱 X 症候群の被験者を研究します。 この患者グループが選ばれたのは、脆弱X症候群の影響を受ける遺伝子が、メッセージ翻訳の負の調節因子であると考えられているタンパク質をコードしているためです。 したがって、タンパク質合成への影響​​は、脆弱X症候群の根底にある遺伝的異常に非常に近い可能性があります. rCPS の局所選択的増加は、この疾患のマウスモデルでの研究で発見されています。

本研究では、L [1 (11) C] ロイシン PET 法の感度を確立して、ヒト被験者の rCPS の変化を検出します。 PET を使用して rCPS を測定する定量的かつ高感度な方法は、脳とその地域の適応反応を調査するために利用できるツールを強化します。 最終的には、この方法は、正常な発達と可塑性の研究だけでなく、脳の発達障害、脳損傷からの回復、および神経変性疾患の調査などの臨床医学にも広く応用される可能性があります。

具体的な目的

1. L-[1-(11)C]ロイシン PET 法を確立して、ヒト被験者の rCPS を測定します。 最適なスキャン時間と個人の測定のばらつきを評価します。

2. 正常なヒト被験者の rCPS に対するプロポフォールによる深い鎮静の効果を測定します。 [1-(11)C]ロイシン PET 法を使用して、ラムダ、つまり、動脈血漿に由来するタンパク質合成の前駆体プールの割合、および覚醒状態と深い鎮静状態で同じ被験者の rCPS を評価します。

   I) 仮説 1a. プロポフォールによる深い鎮静は、rCPS に影響を与えます。

   II) 仮説 1b. プロポフォールによる深い鎮静は、ラムダ値に影響を与えます。

3. [1-(11) C] ロイシン PET 法の感度を評価して、脆弱 X 症候群の被験者の rCPS の違いを検出します。

I) 仮説 3a. 年齢が一致した健康な対照と比較して、脆弱X症候群の被験者ではrCPSに地域選択的な変化があります。 影響を受ける領域には、海馬、視床、視床下部、扁桃体、および前頭皮質と頭頂皮質が含まれます。

II) 仮説 3b. 半卵中心、小脳、線条体、後頭葉および側頭葉皮質 rCPS は、同年齢の健常対照者と比較して、脆弱 X 症候群の被験者では変化していません。

III) 仮説 3c. 脳全体および検査された領域のラムダ値は、年齢が一致した健康な対照と比較して、脆弱X症候群の被験者では変化していません。

IV) 仮説 3d. 脳全体のタンパク質合成の平均速度は、年齢が一致した健康な対照と比較して、脆弱X症候群の被験者では変化していません.