Proteinsyntese i hjernen til pasienter med skjørt X-syndrom

Biosyntese av proteiner er avgjørende for vekst og fortsatt vedlikehold av hele nevronet inkludert aksoner, dendritter og synaptiske terminaler, og det er helt klart en av de viktige biokjemiske prosessene som ligger til grunn for adaptive endringer i nervesystemet. Studier på forsøksdyr med den kvantitative autoradiografiske L [1 (14)C]leucinmetoden har vist en rekke av de fysiologiske og patologiske tilstandene der endringer i regionale hastigheter for cerebral proteinsyntese (rCPS) oppstår.

Vi har nylig utviklet den første fullt kvantitative metoden for å bestemme rCPS med positronemisjonstomografi (PET). PET-metoden ble tilpasset fra den autoradiografiske L[1(14)C]leucinmetoden; den bruker L [1 (11)C]leucin som PET-sporer, dynamisk skanning og en kinetisk modelleringstilnærming for kvantifisering. Denne metoden ble validert i ikke-menneskelige primater ved sammenligning av PET-målinger med de som er basert på etablerte biokjemiske og autoradiografiske teknikker.

Målet med denne studien er å undersøke i hvilken grad endringer i rCPS hos mennesker kan kvantifiseres med L [1 (11)C]leucin PET-metoden. Vi foreslår tre studier som skal utføres sekvensielt. I del I vil vi etablere L-[1-(11)C]leucin PET-metoden hos mennesker. I del II vil vi måle rCPS hos normale kontrollpersoner i to tilstander: våken og under dyp sedasjon/generell anestesi med propofol. En forskjell i rCPS mellom disse to tilstandene kan tyde på at vi kan påvise aktivitetsavhengig proteinsyntese med PET-metoden. I del III skal vi studere emner med skjørt X-syndrom. Denne pasientgruppen ble valgt siden det berørte genet i fragilt X-syndrom koder for et protein som antas å være en negativ regulator av meldingsoversettelse. Dermed kan en effekt på proteinsyntesen være svært nær den underliggende genetiske abnormiteten ved fragilt X-syndrom. Regionalt selektive økninger i rCPS er funnet i studier i en musemodell av denne sykdommen.

Denne studien vil fastslå sensitiviteten til L [1 (11)C]leucin PET-metoden for å oppdage endringer i rCPS hos mennesker. En kvantitativ og sensitiv metode for å måle rCPS med PET vil forsterke verktøyene som er tilgjengelige for å undersøke hjernen og dens regionale adaptive responser. Til syvende og sist kan metoden ha utbredte anvendelser, ikke bare for studiet av normal utvikling og plastisitet, men også i klinisk medisin, for eksempel ved undersøkelser av forstyrrelser i hjernens utvikling, utvinning fra hjerneskade og nevrodegenerative sykdommer.

SPESIFIKKE MÅL

1. Etabler L-[1-(11)C]leucin PET-metoden for måling av rCPS hos mennesker. Evaluer den optimale skannetiden og variasjonen til målingen hos en person.

2. Bestem effekten av dyp sedasjon med propofol på rCPS hos normale mennesker. Vi vil bruke [1-(11)C]leucin PET-metoden for å evaluere lambda, dvs. fraksjonen av forløperpoolen for proteinsyntese som er avledet fra arterielt plasma, og rCPS i de samme individene under våkne og dype sedasjonsforhold.

   I)Hypotese 1a. Dyp sedasjon med propofol har effekter på rCPS.

   II)Hypotese 1b. Dyp sedasjon med propofol har effekter på verdier av lambda.

3. Vurder sensitiviteten til [1-(11)C]leucin PET-metoden for å oppdage forskjeller i rCPS hos personer med fragilt X-syndrom.

I)Hypotese 3a. Det er regionalt selektive endringer i rCPS hos personer med skjørt X-syndrom sammenlignet med alderstilpassede friske kontroller. Regioner som er berørt inkluderer hippocampus, thalamus, hypothalamus, amygdala og frontal og parietal cortex.

II)Hypotese 3b. I sentrum semiovale, lillehjernen, striatum og occipital og temporal cortex er rCPS uendret hos personer med fragilt X-syndrom sammenlignet med alderstilpassede friske kontroller.

III)Hypotese 3c. Verdiene av lambda i hjernen som helhet og i de undersøkte regionene er uendret hos personer med skjørt X-syndrom sammenlignet med alderstilpassede friske kontroller.

IV) Hypotese 3d. Gjennomsnittlig hastighet for proteinsyntese i hjernen som helhet er uendret hos personer med skjørt X-syndrom sammenlignet med alderstilpassede friske kontroller.