Proteinsynthese im Gehirn von Patienten mit Fragile-X-Syndrom

Die Biosynthese von Proteinen ist für das Wachstum und die kontinuierliche Aufrechterhaltung des gesamten Neurons einschließlich Axonen, Dendriten und synaptischen Endigungen wesentlich und ist eindeutig einer der wichtigen biochemischen Prozesse, die adaptiven Veränderungen im Nervensystem zugrunde liegen. Studien an Versuchstieren mit der quantitativen autoradiographischen L[1(14)C]Leucin-Methode haben eine Reihe von physiologischen und pathologischen Zuständen gezeigt, bei denen Änderungen in den regionalen Raten der zerebralen Proteinsynthese (rCPS) auftreten.

Wir haben kürzlich die erste vollständig quantitative Methode zur Bestimmung von rCPS mit der Positronen-Emissions-Tomographie (PET) entwickelt. Das PET-Verfahren wurde aus dem autoradiographischen L[1(14)C]Leucin-Verfahren adaptiert; Es verwendet L [1 (11) C] Leucin als PET-Tracer, dynamisches Scannen und einen kinetischen Modellierungsansatz zur Quantifizierung. Diese Methode wurde bei nichtmenschlichen Primaten durch Vergleich von PET-Messungen mit denen auf der Grundlage etablierter biochemischer und autoradiographischer Techniken validiert.

Ziel der vorliegenden Studie ist es, zu untersuchen, inwieweit Veränderungen des rCPS bei Menschen mit der L[1(11)C]Leucin-PET-Methode quantifiziert werden können. Wir schlagen drei Studien vor, die nacheinander durchgeführt werden sollen. In Teil I werden wir die L-[1-(11)C]Leucin-PET-Methode bei Menschen etablieren. In Teil II werden wir rCPS bei normalen Kontrollpersonen in zwei Zuständen messen: wach und unter tiefer Sedierung/Vollnarkose mit Propofol. Ein Unterschied im rCPS zwischen diesen beiden Zuständen kann darauf hindeuten, dass wir mit der PET-Methode eine aktivitätsabhängige Proteinsynthese nachweisen können. In Teil III werden wir Patienten mit fragilem X-Syndrom untersuchen. Diese Patientengruppe wurde ausgewählt, da das betroffene Gen beim Fragile-X-Syndrom für ein Protein kodiert, von dem angenommen wird, dass es ein negativer Regulator der Nachrichtenübersetzung ist. Daher kann eine Wirkung auf die Proteinsynthese der zugrunde liegenden genetischen Anomalie beim Fragile-X-Syndrom sehr nahe kommen. Regional selektive Erhöhungen des rCPS wurden in Studien in einem Mausmodell dieser Krankheit gefunden.

Die vorliegende Studie wird die Sensitivität der L[1(11)C]Leucin-PET-Methode zum Nachweis von Veränderungen des rCPS bei menschlichen Probanden ermitteln. Eine quantitative und empfindliche Methode zur Messung von rCPS mit PET wird die verfügbaren Werkzeuge zur Untersuchung des Gehirns und seiner regionalen Anpassungsreaktionen erweitern. Letztendlich kann die Methode weit verbreitete Anwendungen haben, nicht nur für das Studium der normalen Entwicklung und Plastizität, sondern auch in der klinischen Medizin, z. B. bei der Untersuchung von Störungen der Gehirnentwicklung, der Genesung von Hirnverletzungen und neurodegenerativen Erkrankungen.

SPEZIFISCHE ZIELE

1. Etablierung der L-[1-(11)C]Leucin-PET-Methode zur Messung von rCPS bei Menschen. Bewerten Sie die optimale Scanzeit und die Variabilität der Messung bei einer Person.

2. Bestimmen Sie die Wirkung einer tiefen Sedierung mit Propofol auf rCPS bei normalen menschlichen Probanden. Wir werden die [1-(11)C]Leucin-PET-Methode verwenden, um Lambda, d. h. den Anteil des Vorläuferpools für die Proteinsynthese, der aus arteriellem Plasma stammt, und rCPS bei denselben Probanden unter wachen und tiefen Sedierungsbedingungen zu bewerten.

   I) Hypothese 1a. Tiefe Sedierung mit Propofol hat Auswirkungen auf rCPS.

   II) Hypothese 1b. Eine tiefe Sedierung mit Propofol hat Auswirkungen auf die Lambda-Werte.

3. Bewerten Sie die Sensitivität der [1-(11)C]Leucin-PET-Methode, um Unterschiede im rCPS bei Patienten mit fragilem X-Syndrom zu erkennen.

I) Hypothese 3a. Es gibt regional selektive Veränderungen des rCPS bei Probanden mit fragilem X-Syndrom im Vergleich zu gleichaltrigen gesunden Kontrollpersonen. Zu den betroffenen Regionen gehören Hippocampus, Thalamus, Hypothalamus, Amygdala und frontaler und parietaler Kortex.

II) Hypothese 3b. Im Centrum semiovale, Cerebellum, Striatum und Okzipital- und Temporalkortex sind die rCPS bei Probanden mit fragilem X-Syndrom im Vergleich zu gleichaltrigen gesunden Kontrollpersonen unverändert.

III) Hypothese 3c. Die Lambda-Werte im Gehirn insgesamt und in den untersuchten Regionen sind bei Probanden mit fragilem X-Syndrom im Vergleich zu gleichaltrigen gesunden Kontrollen unverändert.

IV) Hypothese 3d. Die durchschnittliche Rate der Proteinsynthese im gesamten Gehirn ist bei Probanden mit fragilem X-Syndrom im Vergleich zu gleichaltrigen gesunden Kontrollpersonen unverändert.