進行した Her3 陽性固形腫瘍の被験者における GSK2849330 の安全性、薬物動態、および薬力学を調査するための用量漸増研究
2019年4月4日 更新者：GlaxoSmithKline
進行した Her3 陽性固形腫瘍を有する被験者における抗 Her3 モノクローナル抗体 GSK2849330 の安全性、薬物動態、および薬力学を調査するための第 I 相、初めてのヒト非盲検用量漸増試験
ヒト上皮成長因子受容体 3 (HER3) の発現は、さまざまな固形悪性腫瘍で見られ、予後不良と関連しています。
HER3 の発現と活性のアップレギュレーションは、複数経路阻害剤に対する耐性とも関連しています。
HER3 を標的とするモノクローナル抗体である GSK2849330 は、腫瘍が HER3 を発現している患者のための新しい薬剤です。
この研究は、フェーズ I であり、ヒトで初めての非盲検用量漸増研究です。
この研究の目的は、進行した HER3 陽性固形腫瘍を有する被験者における GSK2849330 の安全性、薬物動態 (PK)、および薬力学 (PD) を調査することです。
調査は 2 つの部分で実施されます。
パート 1 (用量漸増段階) には、安全性を評価するための用量漸増と PK/PD コホート、パート 2 の用量レジメンの選択をガイドするための PK、および PD が含まれます。パート 2 (拡張コホート) では、最大 3 つのコホートパート1のデータに基づいて選択された用量レジメンで登録され、推奨される用量レジメンで被験者の大規模なコホートにおける安全性を評価し、臨床的利益の予備的証拠を評価します。
調査の概要
研究の種類
介入
入学 (実際)
29
段階
- フェーズ 1
連絡先と場所
このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。
研究場所
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Colorado
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Aurora、Colorado、アメリカ、80045
- GSK Investigational Site
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New York
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New York、New York、アメリカ、10065
- GSK Investigational Site
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Utah
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Salt Lake City、Utah、アメリカ、84112
- GSK Investigational Site
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Amsterdam、オランダ、1066 CX
- GSK Investigational Site
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Amsterdam、オランダ、1066 C
- GSK Investigational Site
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Groningen、オランダ、9713 GZ
- GSK Investigational Site
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Groningen、オランダ、9713 G
- GSK Investigational Site
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Nijmegen、オランダ、6525 GA
- GSK Investigational Site
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Nijmegen、オランダ、6525 G
- GSK Investigational Site
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Rotterdam、オランダ、3075 EA
- GSK Investigational Site
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Rotterdam、オランダ、3075 E
- GSK Investigational Site
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Victoria
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Heidelberg、Victoria、オーストラリア、3084
- GSK Investigational Site
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Melbourne、Victoria、オーストラリア、3004
- GSK Investigational Site
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Western Australia
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Nedlands、Western Australia、オーストラリア、6009
- GSK Investigational Site
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参加基準
研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。
適格基準
就学可能な年齢
18年歳以上 (アダルト、OLDER_ADULT)
健康ボランティアの受け入れ
いいえ
受講資格のある性別
全て
説明
包含基準:
- 18歳以上（同意取得時）の男女。
- 書面によるインフォームドコンセントが提供されます。
- -Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）スケールによる0または1のパフォーマンスステータススコア。
- -HER3免疫組織化学（IHC）分析に十分なアーカイブ腫瘍標本が利用可能であるか、または被験者がHER3 IHC分析のために新鮮な腫瘍生検を受けることをいとわない。
- -組織学的または細胞学的に確認された次の固形腫瘍悪性腫瘍のいずれかの診断が確立されている 標準的な治療選択肢が存在しない：膀胱癌、乳癌、去勢抵抗性前立腺癌、子宮頸癌、結腸直腸癌（CRC）、胃癌、肝細胞癌（HCC） 、メラノーマ、非小細胞肺がん（NSCLC）、卵巣がん、膵臓がん、頭頸部の扁平上皮がん（耳下腺および鼻咽頭を含む）。
除外基準:
- -軟膜または脳転移または脊髄圧迫のある被験者。
- -以前のHER3に向けられた治療（HER2またはEGFRに向けられた治療は許容されます）。
- -コンプライアンスを危険にさらす可能性のある併発する病状。
- 慢性的な免疫抑制療法を受けている (プレドニゾンの 20 ミリグラム [mg]/日を超える毎日のステロイド投与を含む)。
研究計画
このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：非ランダム化
- 介入モデル：SINGLE_GROUP
- マスキング：なし
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：GSK2849330 パート 1
1週間以上の間隔で静脈内投与される1時間の注入（用量の漸増）。
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静脈内注入用の 100 mg/ミリリットル (mL) GSK2849330 を含む溶液
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実験的：GSK2849330 パート 2
パート1で確立された用量とスケジュールで投与される静脈内注入
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静脈内注入用の 100 mg/ミリリットル (mL) GSK2849330 を含む溶液
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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有害事象 (AE) および重篤な有害事象 (SAE) のある参加者の数 - パート 1 および 2
時間枠：薬物曝露の 6.143 週間の中央値
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AE は、医薬品に関連すると考えられるかどうかにかかわらず、医薬品の使用に一時的に関連する、参加者または臨床調査の参加者における不都合な医学的発生です。
SAE とは、用量を問わず、次のような有害な医学的事象を指します。命にかかわる;入院または既存の入院の延長が必要;障害/無能力につながる;先天異常/先天性欠損症です。言及された結果の1つを防ぐために医学的または外科的介入を必要とする可能性のある重要な医学的出来事;高ビリルビン血症を伴う可能性のある研究治療誘発性肝障害のイベント;左心室駆出率（LVEF）が停止基準を満たしています。
AEは、GSK2849330の少なくとも1回の投与を受けたすべての参加者で構成されるすべての治療集団で収集されました。
報告および分析計画で事前に指定されているように、同じ用量と投与頻度の治療群を組み合わせました。
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薬物曝露の 6.143 週間の中央値
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用量制限毒性 (DLT) を持つ参加者の数 - パート 1 および 2
時間枠：28日まで
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イベントが治療の最初の 4 週間 (28 日) 以内に発生した場合、そのイベントは DLT と見なされ、イベントが治療とは無関係であることが確立されない限り、次の基準のいずれかを満たしました。グレード 3 以上の非血液毒性。 5日以上続くグレード4の好中球減少;あらゆるグレードまたは期間の発熱性好中球減少症;グレード4の血小板減少症、または出血を伴うグレード3の血小板減少症;アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）が正常値の上限（ULN）の3倍を超え、ビリルビンがULNの2倍を超える;治験責任医師および GlaxoSmithKline (GSK) Medical Monitor の判断で、用量制限と見なされるグレード 2 以上の毒性; LVEFのグレード3以上の低下。
報告および分析計画で事前に指定されているように、同じ用量と投与頻度の治療群を組み合わせました。
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28日まで
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臨床化学データのベースラインからグレードが変化した参加者の数 - パート 1 および 2
時間枠：6.143週間の薬物曝露のベースラインと中央値
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以下の臨床化学パラメーターの分析のために血液サンプルを収集しました：アルブミン、アルカリホスファターゼ（ALP）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）、総ビリルビン（Total bil）、カルシウム、クレアチニン、ガンマグルタミルトランスフェラーゼ（GGT） 、ブドウ糖、カリウム、マグネシウム、ナトリウム、リン、尿酸。
臨床検査パラメータは、国立がん研究所有害事象共通用語基準 (NCI-CTCAE) バージョン 4.0 に従って等級付けされました。
グレード 1: 軽度;グレード 2: 中等度。グレード 3: 重度または医学的に重要。グレード 4: 生命を脅かす結果。グレード 5: AE に関連する死亡。ベースラインは、最初の研究治療投与日の前または当日に中央検査室から得られた最新の非欠損値です。
ベースラインからの変化は、訪問値からベースライン値を差し引いて計算されました。
ベースライン後の最悪ケースのデータが表示されます。
報告および分析計画で事前に指定されているように、同じ用量と投与頻度の治療群を組み合わせました。
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6.143週間の薬物曝露のベースラインと中央値
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正常範囲に関する臨床化学データのベースラインからの変化を伴う参加者の数-パート1および2
時間枠：6.143週間の薬物曝露のベースラインと中央値
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次の臨床化学パラメーターの分析のために血液サンプルを収集しました: 直接ビリルビン (D.Bil.)、癌抗原 (CA)-125、CA-15.3、
CA19-9、塩化物、二酸化炭素 (CO2)/重炭酸塩 (HCO3)、黄体形成ホルモン (LH)、総タンパク質および尿素または血中尿素窒素 (BUN)。
ベースラインは、最初の研究治療投与日の前またはその日に中央検査室から得られた最新の非欠損値として定義されました。
ベースラインからの変化は、訪問値からベースライン値を差し引いて計算されました。
基準範囲外の臨床検査値は、高異常（基準範囲の上限を超える値）または低異常（基準範囲の下限を下回る値）のいずれかと見なされました。
最悪のケースのポストベースラインで臨床化学データがベースラインから変化した参加者の数が表示されます。
報告および分析計画で事前に指定されているように、同じ用量と投与頻度の治療群を組み合わせました。
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6.143週間の薬物曝露のベースラインと中央値
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血液学データのベースラインからグレードが変化した参加者の数 - パート1および2
時間枠：6.143週間の薬物曝露のベースラインと中央値
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血液サンプルは、次の血液学パラメーターの分析のために収集されました: ヘモグロビン、リンパ球、総好中球、血小板数、および白血球 (WBC)。
検査パラメータは、NCI-CTCAE バージョン 4.0 に従って等級付けされました。
グレード 1: 軽度;グレード 2: 中等度。グレード 3: 重度または医学的に重要。グレード 4: 生命を脅かす結果。グレード 5: AE に関連する死亡。ベースラインは、最初の研究治療投与日の前またはその日に中央検査室から得られた最新の非欠損値として定義されました。
ベースラインからの変化は、訪問値からベースライン値を差し引いて計算されました。
最悪の場合のポストベースラインで血液学データのグレードが上昇、グレード 3 に上昇、およびグレード 4 に上昇した参加者の数が表示されます。
報告および分析計画で事前に指定されているように、同じ用量と投与頻度の治療群を組み合わせました。
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6.143週間の薬物曝露のベースラインと中央値
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正常範囲に関する血液学データのベースラインからの変化を伴う参加者の数-パート1および2
時間枠：6.143週間の薬物曝露のベースラインと中央値
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以下の血液学パラメータの分析のために血液サンプルを収集した：好塩基球、好酸球、ヘマトクリット、平均赤血球ヘモグロビン濃度（MCHC）、平均赤血球ヘモグロビン（MCH）、平均赤血球容積（MCV）、単球、赤血球数（RBC）および網状赤血球。
基準範囲外の臨床検査値は、高異常（基準範囲の上限を超える値）または低異常（基準範囲の下限を下回る値）のいずれかと見なされました。
ベースラインは、最初の研究治療投与日の前またはその日に中央検査室から得られた最新の非欠損値として定義されました。
ベースラインからの変化は、訪問時の値からベースライン値を差し引いて計算されました。
最悪のケースのポストベースラインで血液学データがベースラインから変化した参加者の数が表示されます。
報告および分析計画で事前に指定されているように、同じ用量と投与頻度の治療群を組み合わせました。
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6.143週間の薬物曝露のベースラインと中央値
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正常範囲に関する尿検査データのベースラインからの変化を伴う参加者の数-パート1および2
時間枠：6.143週間の薬物曝露のベースラインと中央値
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尿サンプルは、水素の尿電位（pH）および尿比重の分析のために収集されました。
基準範囲外の臨床検査値は、高異常（基準範囲の上限を超える値）または低異常（基準範囲の下限を下回る値）のいずれかと見なされました。
ベースラインは、最初の研究治療投与日の前またはその日に中央検査室から得られた最新の非欠損値として定義されました。
ベースラインからの変化は、訪問値からベースライン値を差し引いて計算されました。
ベースライン後の最悪ケースのデータが表示されます。
報告および分析計画で事前に指定されているように、同じ用量と投与頻度の治療群を組み合わせました。
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6.143週間の薬物曝露のベースラインと中央値
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バイタル サインのベースラインから変化した参加者の数 - パート 1 および 2
時間枠：6.143週間の薬物曝露のベースラインと中央値
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バイタル サインの測定には、収縮期血圧 (SBP)、拡張期血圧 (DBP)、体温 (Temp)、心拍数 (HR) が含まれます。
バイタル サインは、NCI-CTCAE バージョン 4.0 に従って等級付けされました。
次の基準は、潜在的な臨床的重要性のバイタル サインにフラグを付けるために使用されました。ベースラインからの SBP の増加 (>=120 から <140 ミリメートル水銀 [mmHg] グレード 1; >=140 から <160 mmHg [グレード 2]; >=160 [グレード 3]);ベースラインからの DBP の増加 (>=80 から <90 [グレード 1]; >=90 から <100 [グレード 2]; >=100 mmHg [グレード 3]) およびベースラインからの体温の変化 (>=38 に増加するか、または摂氏 35 度以下に低下します)。
ベースラインは、最初の試験治療投与日の前または当日の最新の非欠損値として定義されました。
ベースラインからの変化は、訪問値からベースライン値を差し引いて計算されました。
ベースライン後の最悪ケースのデータが表示されます。
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6.143週間の薬物曝露のベースラインと中央値
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心電図（ECG）所見に異常のある参加者の数 - パート1および2
時間枠：薬物曝露の 6.143 週間の中央値
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半横臥位または仰臥位で参加者を少なくとも 5 分間休ませた後、自動心電図マシンを使用して 12 誘導心電図を測定しました。
ベースライン後の任意の時点で異常な ECG 所見が示された参加者の数が表示されます。
報告および分析計画で事前に指定されているように、同じ用量と投与頻度の治療群を組み合わせました。
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薬物曝露の 6.143 週間の中央値
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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GSK2849330 の最大観測血漿濃度 (Cmax) - パート 1
時間枠：1日目（投与前、投与後1および6時間）、8日目、15日目、29日目、および初回投与から12週間ごと
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生の濃度-時間データから直接決定された最大観測血漿濃度の最初の発生は、Cmax として定義されます。
示された時点で血液サンプルを採取した。
分析は、PK濃度集団からのすべての参加者（GSK2849330の少なくとも1回の投与を受け、少なくとも1回の投与後のPKサンプルが得られ分析された参加者）から構成される薬物動態（PK）パラメータ集団に対して行われた。貴重な PK パラメータが導き出されました。
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1日目（投与前、投与後1および6時間）、8日目、15日目、29日目、および初回投与から12週間ごと
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GSK2849330 の Cmax-パート 2
時間枠：1日目（投与前、投与後1および6時間）、8日目、15日目、29日目、および初回投与から12週間ごと
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まばらなサンプリングのため、パート 2 の PK パラメータは分析されませんでした。
プロトコルは、パート 2 で追加の分析を追求するかしないかの柔軟な方法で作成されました。
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1日目（投与前、投与後1および6時間）、8日目、15日目、29日目、および初回投与から12週間ごと
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GSK2849330 の Cmax (Tmax) の発生時間 - パート 1
時間枠：1日目（投与前、投与後1および6時間）、8日目、15日目、29日目、および初回投与から12週間ごと
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生の濃度－時間データから直接決定されたＣｍａｘが観察された時間をＴｍａｘと定義する。
薬物動態パラメーターの評価のために、指示された時点で血液サンプルを採取した。
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1日目（投与前、投与後1および6時間）、8日目、15日目、29日目、および初回投与から12週間ごと
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GSK2849330 の Tmax-パート 2
時間枠：1日目（投与前、投与後1および6時間）、8日目、15日目、29日目、および初回投与から12週間ごと
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まばらなサンプリングのため、パート 2 の PK パラメータは分析されませんでした。
プロトコルは、パート 2 で追加の分析を追求するかしないかの柔軟な方法で作成されました。
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1日目（投与前、投与後1および6時間）、8日目、15日目、29日目、および初回投与から12週間ごと
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GSK2849330 の固定公称時間 (AUC[0 ～ 168]) および AUC (0 ～ 336) に対する集中時間曲線 (AUC) の下の領域 - パート 1
時間枠：1日目（投与前、投与後1および6時間）、8日目、15日目、29日目、および初回投与から12週間ごと
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一定の名目上の時間に対する AUC(0-168) および AUC(0-336) は、濃度の増加には線形台形則を使用し、濃度の減少には対数台形則を使用して計算しました。
ＰＫパラメータを決定するために、示された時点で血液サンプルを採取した。
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1日目（投与前、投与後1および6時間）、8日目、15日目、29日目、および初回投与から12週間ごと
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GSK2849330 の AUC(0 ～ 168) および AUC(0 ～ 336) - パート 2
時間枠：1日目（投与前、投与後1および6時間）、8日目、15日目、29日目、および初回投与から12週間ごと
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まばらなサンプリングのため、パート 2 の PK パラメータは分析されませんでした。
プロトコルは、パート 2 で追加の分析を追求するかしないかの柔軟な方法で作成されました。
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1日目（投与前、投与後1および6時間）、8日目、15日目、29日目、および初回投与から12週間ごと
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腫瘍組織からの血清 HER3-パート 1 および 2
時間枠：1日目（投与前、1時間、6時間）、2日目、8日目、15日目、29日目およびフォローアップ（最終投与後28日）
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治療前および治療中の生検組織 (腫瘍および正常な皮膚) を、GSK2849330 に対する薬力学的 (PD) 応答を示す可能性がある HER3 などの HER3 経路のマーカーについて分析しました。
血清ＨＥＲ３（可溶性ＨＥＲ３）分析を行った。
分析は、GSK2849330の少なくとも1回の投与を受け、少なくとも1つの評価可能な対の治療前PDサンプルと治療中PDサンプルが取得され、分析されたすべての参加者で構成されるPD集団で実行されました。
血清 HER3 の平均と標準偏差が表示されます。
報告および分析計画で事前に指定されているように、同じ用量と投与頻度の治療群を組み合わせました。
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1日目（投与前、1時間、6時間）、2日目、8日目、15日目、29日目およびフォローアップ（最終投与後28日）
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全体の回答率 (ORR) - パート 1 および 2
時間枠：薬物曝露の 6.143 週間の中央値
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ORR は、治験責任医師が固形腫瘍における反応評価基準 (RECIST v 1.1) に従って決定しました。
ORR は、完全奏効 (CR) と部分奏効 (PR) の全体的な反応が最良であった参加者の数として計算されました。
CR = すべての標的病変の消失。
病理学的リンパ節は、短軸が 10 ミリメートル (mm) 未満でなければならず、PR = ターゲット病変の直径の合計が少なくとも 30% 減少している必要があります。参照として、直径のベースライン合計 (例えば、パーセントベースラインからの変化）。
分析された参加者数に対する真の回答率の推定値が示されます。
95% 信頼区間は、ORR の二項比率に基づく正確な信頼区間です。
報告および分析計画で事前に指定されているように、同じ用量と投与頻度の治療群を組み合わせました。
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薬物曝露の 6.143 週間の中央値
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血清中にGSK2849330に対する抗体を持つ参加者の数
時間枠：薬物曝露の 6.143 週間の中央値
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検証済みの免疫電気化学発光 (ECL) アッセイを使用して抗 GSK2849330 抗体を測定するために、血清サンプルを収集しました。
アッセイには、スクリーニング、確認、および滴定の手順が含まれていました (段階的なテスト アプローチ)。
血清サンプルに抗 GSK2849330 抗体が含まれている場合は、確認アッセイによって抗体の特異性をさらに分析しました。
確認された陽性サンプルを滴定して、抗体の力価を取得しました。
1日目およびベースライン後の任意の時点での確認検査で抗GSK2849330抗体陽性と検査された参加者の数が示されています。
報告および分析計画で事前に指定されているように、同じ用量と投与頻度の治療群を組み合わせました。
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薬物曝露の 6.143 週間の中央値
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分化 (CD) マーカーのクラスターの割合
時間枠：薬物曝露の 6.143 週間の中央値
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ＧＳＫ２８４９３３０の生物学的活性を評価するためのマーカーの分析のために、１日目（Ｄ）の投与前（ｐｒｅ）ならびに注入後１時間（ｈ）および６時間に血液サンプルを採取した。
投与前の血液サンプルは、D8、D15、および D29 に採取され、追加の血液サンプルは疾患の進行時に採取されました。
CDX241 は CD45+CD3-CD56+CD16+CD69+CD107+、CDX243=CD45+CD3-CD56+CD16+CD69+CD107- を表します。 CDX244=CD45+CD3-CD56+CD16+CD69-CD107+ および CDX245=CD45+CD3-CD56+CD16+CD69-CD107-。
GSK2849330 3 mg/kg の週 1 回投与群の参加者については、D15 分析のために 2 つのサンプル (S1 および S2) が収集されました。
報告および分析計画で事前に指定されているように、同じ用量と投与頻度の治療群を組み合わせました。
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薬物曝露の 6.143 週間の中央値
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協力者と研究者
ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。
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出版物と役立つリンク
研究に関する情報を入力する責任者は、自発的にこれらの出版物を提供します。これらは、研究に関連するあらゆるものに関するものである可能性があります。
研究記録日
これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。
主要日程の研究
研究開始 (実際)
2013年11月26日
一次修了 (実際)
2017年9月18日
研究の完了 (実際)
2017年9月18日
試験登録日
最初に提出
2013年10月17日
QC基準を満たした最初の提出物
2013年10月17日
最初の投稿 (見積もり)
2013年10月21日
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
2019年7月1日
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
2019年4月4日
最終確認日
2019年4月1日
詳しくは
本研究に関する用語
キーワード
その他の研究ID番号
- 117158
- 2013-001699-39 (EUDRACT_NUMBER)
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