進行ユーイング肉腫患者における Pbi-shRNA™ EWS/FLI1 タイプ 1 LPX
進行ユーイング肉腫患者における Pbi-shRNA™ EWS/FLI1 タイプ 1 リポプレックス (LPX) の第 I 相試験
EWS/FLI1 融合遺伝子をもたらすいくつかの優先順位の高いブレークポイント部位での t(11; 22) (q24; q12) 転座を特徴とするユーイング肉腫は、米国で 2 番目に頻繁に診断される原発性悪性骨腫瘍であり、年間発生率は 1 です。誕生から 20 歳まで、人口 100 万人あたり 2.9 例。 高リスクの再発性疾患 (再発 < 2 年) の患者の生存率は、5 年で < 10% です。 さらに、二次治療後に進行した患者の 80% が 2 回目の完全奏効を達成せず、これらの患者の 10% 未満が 1 年生存します。 一次治療と二次治療の両方に抵抗性の患者は、予後がさらに悪くなります。
EWS/FLI1 遺伝子は、ユーイング肉腫のドライバー遺伝子としてよく知られています。 私たちは、フェーズ I 試験を正当化するのに十分な特異性、安全性、有効性を動物試験で実証した、新しい pbi-shRNA™ EWS/FLI1 タイプ 1 LPX を設計しました。 臨床的安全性 (グレード 3 製品に関連する毒性効果なし) および標的特異的活性は、147 人のがん患者 (698 回の個別投与) を含む他の bi-shRNA 製品で観察されています (BB-Investigational New Drug (IND) 14205; BB-IND 14938 ）。 さらに、pbi-shRNA™ EWS/FLI1 Type 1 LPX の IV 送達の安全性は、複数回の IV 投与によるマウスおよびブタの試験で確認されています。
調査の概要
状態
詳細な説明
pbi-shRNA™ EWS/FLI1 タイプ 1 LPX の研究試験には、進行ユーイング肉腫の患者 (8 歳以上) が含まれます。 研究に登録された最初の3人の被験者、および各用量コホートに登録された最初の被験者は、16歳以上でなければなりません。 pbi-shRNA™ EWS/FLI1 タイプ 1 LPX は、静脈内注入によって投与されます。 患者は、0.04 mg/kg の開始 IV 用量で、次の漸増スキーマ (50%→33%→25%→25%→25%) を使用して、3 患者用量漸増コホートに登録されます。
用量コホート内の 3 人の被験者のうち 1 人が用量制限毒性 (DLT) を経験した場合、その用量コホートは 6 人の被験者に拡大されます。 DLT を経験する対象がそれ以上いなければ、用量漸増を続けてもよい。 用量コホート内の 2 人以上の被験者が DLT を経験した場合、これが DLT 用量レベルを定義し、最大耐用量 (MTD) を超えたことになります。
前の用量レベルは合計6人の被験者に拡大され、1人以下の被験者がDLTを経験した場合、その用量レベルは最大耐用量（MTD）と見なされます。 それ以上被験者が DLT を経験しない場合、用量漸増は漸増スキーマに従って再開することができます。
推定MTDに達すると、追加の6人の被験者がその用量で治療され、拡張MTD用量コホートと指定されます。
薬物動態（PK）分析のための血清は、サイクル1、1週目、1日目（C1W1D1）、サイクルで収集されます
1、6 週目、4 日目。およびサイクル 2、1 週目、1 日目の次の時点 (±10%): 投与の 30 分前、および治験薬投与開始後の次の時点: 5 分、30 分、1 時間、2 時間、4時間、6 時間、8 時間、24 時間、48 時間。
サイトカイン分析用の血清は、サイクル 1、1 週目、1 日目の次の時点 (±10%): 2 時間、6 時間、および 24 時間に収集されます。 サイトカイン分析用の血清は、サイクル 2、1 週目、1 日目、およびサイクル 3、1 週目、1 日目の次の時点 (±10%) にも収集されます: 投与の 30 分前および試験開始の 6 時間後エージェント管理。
RNAメカニズムの分析のための血液は、治験薬の投与前および治験薬投与の48時間後に収集されます（10％ウィンドウで）。 RNA 用の血液は、各サイクルの最初と最後の投与時に採取されます (例: C1W1D1、C1W6D4)。
循環腫瘍DNA（ctDNA）分析のための血液は、製品注入前のサイクル1、1週目、1日目、サイクル1、3週目、1日目、サイクル2、1週目、1日目、およびその後の偶数サイクルごとに、製品注入前の1週目、1日目に収集されます。注入。
利用可能な場合、生検または胸水は、サイクル 1 の 1 ～ 3 週間前に収集されます。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ 1
連絡先と場所
研究場所
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New York
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New York、New York、アメリカ、10065
- Memorial Sloan Kettering Cancer Center
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Texas
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Dallas、Texas、アメリカ、75230
- Mary Crowley Cancer Research Centers
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
説明
被験者は、以下の包含基準をすべて満たす場合、登録の資格があります。
包含基準:
- 組織学的に確認されたユーイング肉腫ファミリーの腫瘍 (ESFT)。
- 年齢は8歳以上。
- FISHまたはRT-PCRまたはNGSによるEWS転座融合の証拠。
- 分子診断による 1 型融合の証拠。
- 標準治療に抵抗性または不耐性。 -被験者は手術に失敗している必要があります（切除可能な場合）、放射線療法（原発部位で機能を維持する外科的アプローチがない場合、寛解導入化学療法後の切除不能な原発、手術後の残存顕微鏡的または肉眼的疾患または不十分なマージン）、および次の化学療法剤：ドキソルビシン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、イホスファミド、エトポシド。
- -ECOGパフォーマンスステータス（PS）= 0〜2、またはカルノフスキーPS≧60％またはランスキーPS≧60％。
以下に定義する正常な臓器および骨髄機能：
絶対顆粒球数 ≥1,000/mm3 絶対リンパ球数 ≥400/mm3 血小板 ≥100,000/mm3 総ビリルビン ≤ 施設の AST(SGOT)/ALT(SGPT) 正常上限の 2 倍以下 クレアチニン <1.5 mg/dL
- -成人で70％を超えるFEV1 / FVCとして定義される正常な肺機能、または8〜18歳の個人で80％を超える正常な肺機能。
- -被験者は、以前の治療または手術に関連するすべての有害事象からCTCAEグレード1以上に回復しました。 -既存の運動または感覚神経学的病理または症状は、CTCAEグレード2以上に回復する必要があります。
- 出産の可能性のある女性の場合、尿または血清妊娠検査が陰性。 尿検査が陽性であるか、陰性であると確認できない場合、試験への参加には血清検査陰性が必要です。
- -書面によるインフォームドプロトコル固有の同意を理解する能力と署名する意欲。 小児患者は、施設のガイドラインに従って、親または法定後見人が書面によるインフォームドコンセントに署名する同意書に署名する必要があります。
次の基準のいずれかを満たす場合、被験者は研究の登録および登録の資格がありません。
除外基準:
- -初回注入から3週間以内の抗がん化学療法、生物学的療法または免疫療法、または2週間以内の放射線療法。
- -皮膚扁平上皮細胞および基底細胞皮膚がん、表在性膀胱がん、 in situ 子宮頸がんまたはその他の in situ がんを除いて、3年以上その疾患の証拠なしに根治目的の治療を受けていない限り、他の悪性腫瘍の既往は決定的に切除された場合に許可されます。
- PET熱心な疾患のみの患者は除外されます。
- -根治目的（ガンマナイフまたは外科的切除）で治療されていない限り、2か月以上の進行の証拠がない脳転移。
- 血栓症の病歴または現在の証拠。
- -研究の結果を混乱させる可能性のある状態（医学的、精神医学的または薬物乱用障害を含む）、治療、または実験室の異常の履歴または現在の証拠、研究の全期間にわたる被験者の参加を妨げる、または参加していない治験責任医師の意見では、参加する被験者の最善の利益。
- -既知のHIVまたは慢性B型またはC型肝炎感染。
- 活動性感染症と一致する徴候と症状がある。
- -感染症の予防のための生ワクチン接種は、研究療法の開始前に30日未満、または不活性化ワクチン接種は研究療法の開始前に14日未満。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：非ランダム化
- 介入モデル：順次割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：コホート-1
0.02mg/kg pbi-shRNA™ EWS/FL/I1 タイプ 1 リポプレックス
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リポプレックスは、週に 2 回、4 週間にわたって単回投与として静脈内に投与され、1 サイクルあたり合計 8 回の注入が行われ、その後 2 週間の休薬が続きます。 臨床上の利益があり、病気の進行の証拠がなく、他の中止基準が満たされない限り、治療は継続できます。 最初の投与はサイクル 1 週 1 日目に開始され、その後 13 日間観察および安全性評価が行われました。 毒性が観察されなかった場合は、サイクル 1 の 3 週目 1 日目に治験薬をさらに 1 回投与し、その後 6 日間観察および安全性を確認しました。 毒性が観察されなかった場合、治験薬を1日目と4日目に週に2回、3週間にわたって投与し、1サイクルあたり合計8回の注入を行った後、後続の各サイクルを開始する前に2週間の休薬期間を設けた。 サイクル 1 = 8 週間。 その後の各サイクル = 6 週間。
他の名前：
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実験的：コホート0
0.03mg/kg pbi-shRNA™ EWS/FL/I1 タイプ 1 リポプレックス
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リポプレックスは、週に 2 回、4 週間にわたって単回投与として静脈内に投与され、1 サイクルあたり合計 8 回の注入が行われ、その後 2 週間の休薬が続きます。 臨床上の利益があり、病気の進行の証拠がなく、他の中止基準が満たされない限り、治療は継続できます。 最初の投与はサイクル 1 週 1 日目に開始され、その後 13 日間観察および安全性評価が行われました。 毒性が観察されなかった場合は、サイクル 1 の 3 週目 1 日目に治験薬をさらに 1 回投与し、その後 6 日間観察および安全性を確認しました。 毒性が観察されなかった場合、治験薬を1日目と4日目に週に2回、3週間にわたって投与し、1サイクルあたり合計8回の注入を行った後、後続の各サイクルを開始する前に2週間の休薬期間を設けた。 サイクル 1 = 8 週間。 その後の各サイクル = 6 週間。
他の名前：
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実験的：コホート1
0.04mg/kg pbi-shRNA™ EWS/FL/I1 タイプ 1 リポプレックス
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リポプレックスは、週に 2 回、4 週間にわたって単回投与として静脈内に投与され、1 サイクルあたり合計 8 回の注入が行われ、その後 2 週間の休薬が続きます。 臨床上の利益があり、病気の進行の証拠がなく、他の中止基準が満たされない限り、治療は継続できます。 最初の投与はサイクル 1 週 1 日目に開始され、その後 13 日間観察および安全性評価が行われました。 毒性が観察されなかった場合は、サイクル 1 の 3 週目 1 日目に治験薬をさらに 1 回投与し、その後 6 日間観察および安全性を確認しました。 毒性が観察されなかった場合、治験薬を1日目と4日目に週に2回、3週間にわたって投与し、1サイクルあたり合計8回の注入を行った後、後続の各サイクルを開始する前に2週間の休薬期間を設けた。 サイクル 1 = 8 週間。 その後の各サイクル = 6 週間。
他の名前：
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実験的：コホート 2
0.06mg/kg pbi-shRNA™ EWS/FL/I1 タイプ 1 リポプレックス
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リポプレックスは、週に 2 回、4 週間にわたって単回投与として静脈内に投与され、1 サイクルあたり合計 8 回の注入が行われ、その後 2 週間の休薬が続きます。 臨床上の利益があり、病気の進行の証拠がなく、他の中止基準が満たされない限り、治療は継続できます。 最初の投与はサイクル 1 週 1 日目に開始され、その後 13 日間観察および安全性評価が行われました。 毒性が観察されなかった場合は、サイクル 1 の 3 週目 1 日目に治験薬をさらに 1 回投与し、その後 6 日間観察および安全性を確認しました。 毒性が観察されなかった場合、治験薬を1日目と4日目に週に2回、3週間にわたって投与し、1サイクルあたり合計8回の注入を行った後、後続の各サイクルを開始する前に2週間の休薬期間を設けた。 サイクル 1 = 8 週間。 その後の各サイクル = 6 週間。
他の名前：
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実験的：コホート 3
0.08mg/kg pbi-shRNA™ EWS/FL/I1 タイプ 1 リポプレックス
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リポプレックスは、週に 2 回、4 週間にわたって単回投与として静脈内に投与され、1 サイクルあたり合計 8 回の注入が行われ、その後 2 週間の休薬が続きます。 臨床上の利益があり、病気の進行の証拠がなく、他の中止基準が満たされない限り、治療は継続できます。 最初の投与はサイクル 1 週 1 日目に開始され、その後 13 日間観察および安全性評価が行われました。 毒性が観察されなかった場合は、サイクル 1 の 3 週目 1 日目に治験薬をさらに 1 回投与し、その後 6 日間観察および安全性を確認しました。 毒性が観察されなかった場合、治験薬を1日目と4日目に週に2回、3週間にわたって投与し、1サイクルあたり合計8回の注入を行った後、後続の各サイクルを開始する前に2週間の休薬期間を設けた。 サイクル 1 = 8 週間。 その後の各サイクル = 6 週間。
他の名前：
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実験的：コホート 4
0.10mg/kg pbi-shRNA™ EWS/FL/I1 タイプ 1 リポプレックス
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リポプレックスは、週に 2 回、4 週間にわたって単回投与として静脈内に投与され、1 サイクルあたり合計 8 回の注入が行われ、その後 2 週間の休薬が続きます。 臨床上の利益があり、病気の進行の証拠がなく、他の中止基準が満たされない限り、治療は継続できます。 最初の投与はサイクル 1 週 1 日目に開始され、その後 13 日間観察および安全性評価が行われました。 毒性が観察されなかった場合は、サイクル 1 の 3 週目 1 日目に治験薬をさらに 1 回投与し、その後 6 日間観察および安全性を確認しました。 毒性が観察されなかった場合、治験薬を1日目と4日目に週に2回、3週間にわたって投与し、1サイクルあたり合計8回の注入を行った後、後続の各サイクルを開始する前に2週間の休薬期間を設けた。 サイクル 1 = 8 週間。 その後の各サイクル = 6 週間。
他の名前：
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実験的：コホート5
0.125mg/kg pbi-shRNA™ EWS/FL/I1 タイプ 1 リポプレックス
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リポプレックスは、週に 2 回、4 週間にわたって単回投与として静脈内に投与され、1 サイクルあたり合計 8 回の注入が行われ、その後 2 週間の休薬が続きます。 臨床上の利益があり、病気の進行の証拠がなく、他の中止基準が満たされない限り、治療は継続できます。 最初の投与はサイクル 1 週 1 日目に開始され、その後 13 日間観察および安全性評価が行われました。 毒性が観察されなかった場合は、サイクル 1 の 3 週目 1 日目に治験薬をさらに 1 回投与し、その後 6 日間観察および安全性を確認しました。 毒性が観察されなかった場合、治験薬を1日目と4日目に週に2回、3週間にわたって投与し、1サイクルあたり合計8回の注入を行った後、後続の各サイクルを開始する前に2週間の休薬期間を設けた。 サイクル 1 = 8 週間。 その後の各サイクル = 6 週間。
他の名前：
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実験的：コホート6
0.156mg/kg pbi-shRNA™ EWS/FL/I1 タイプ 1 リポプレックス
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リポプレックスは、週に 2 回、4 週間にわたって単回投与として静脈内に投与され、1 サイクルあたり合計 8 回の注入が行われ、その後 2 週間の休薬が続きます。 臨床上の利益があり、病気の進行の証拠がなく、他の中止基準が満たされない限り、治療は継続できます。 最初の投与はサイクル 1 週 1 日目に開始され、その後 13 日間観察および安全性評価が行われました。 毒性が観察されなかった場合は、サイクル 1 の 3 週目 1 日目に治験薬をさらに 1 回投与し、その後 6 日間観察および安全性を確認しました。 毒性が観察されなかった場合、治験薬を1日目と4日目に週に2回、3週間にわたって投与し、1サイクルあたり合計8回の注入を行った後、後続の各サイクルを開始する前に2週間の休薬期間を設けた。 サイクル 1 = 8 週間。 その後の各サイクル = 6 週間。
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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CTCAE v4.0によって評価された治療関連の有害事象を有する参加者の数
時間枠：最初の投与から最後の治療後最大60日間、最大約13か月。
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有害事象（AE）は、参加者の治験治療期間中（治験薬の初回投与後）、および最後の治験治療後最大60日間記録されます。
AE は有害事象共通毒性基準 (CTCAE) バージョン 4.03 を使用して等級付けされ、報告されます。
各事象と治験薬との関係は、治療医師によって評価されます。
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最初の投与から最後の治療後最大60日間、最大約13か月。
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リポプレックスの静脈内投与の最大耐量を決定する
時間枠：最初の対象から初回投与後、追加の 6 人の対象が MTD で最大 4 週間治療を受けました。
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治験薬の初回投与後 4 週間以内に発生したグレード 3 以上の毒性を含む用量制限毒性を観察することにより、MTD が決定されます。
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最初の対象から初回投与後、追加の 6 人の対象が MTD で最大 4 週間治療を受けました。
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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Pbi-shRNA™ EWS/FLI1 Type 1 プラスミドの薬物動態を評価します。
時間枠：サイクル 1 週 1 日 1 からサイクル 2 週 1 日 1 まで、約 8 週間。
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薬物動態 (PK) 分析のための血清は、サイクル 1 の 1 週目の 1 日目、サイクル 1 の 1 週目の 1 日目、サイクル 1 の 6 週目の 4 日目、およびサイクル 2 の 1 週目の 1 日目に、以下の時点 (±10%) で収集されます: 治験薬投与の 30 分前治験薬投与開始後の次の時点：5分、30分、1時間、2時間、4時間、6時間、8時間、24時間、および48時間。
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サイクル 1 週 1 日 1 からサイクル 2 週 1 日 1 まで、約 8 週間。
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異なる用量での pbi-shRNA™ EWS/FLI1 タイプ 1 リポプレックス投与後のさまざまなコホートの疾患反応を評価するため。
時間枠：ベースラインから、その後は進行性疾患が認められるまで四半期ごと、最長約 12 か月。
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測定可能な疾患または測定不可能な疾患を評価するために使用される、少なくとも CT (または MRI) を含む、腫瘍、胸部、腹部、骨盤の放射線学的評価。
ベースライン時およびその後は進行性疾患が認められるまで四半期ごと（+/- 4 週間）に検査を受けます。
治験薬の投与後に反応の証拠が得られたCTまたはMRIの対象者については、1か月後に確認スキャンが行われます。
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ベースラインから、その後は進行性疾患が認められるまで四半期ごと、最長約 12 か月。
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CtDNA (EWSR-FLI1) レベルを評価し、pbi-shRNA™ EWS/FLI1 タイプ 1 リポプレックス投与の前後の腫瘍量および疾患反応と比較します。
時間枠：サイクル 1 週 1 日 1 から、製品が投与された最後の偶数サイクルまで、最長約 1 年間。
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循環腫瘍 DNA 分析のための血液は、製品注入前のサイクル 1 週 1 日目、サイクル 1 週 3 日目、サイクル 2 週 1 日目、およびその後の偶数サイクルごとに製品注入前の週 1 日目に採取されます。
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サイクル 1 週 1 日 1 から、製品が投与された最後の偶数サイクルまで、最長約 1 年間。
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協力者と研究者
スポンサー
捜査官
- スタディディレクター：John Nemunaitis, MD、Gradalis, Inc.
出版物と役立つリンク
一般刊行物
- Senzer N, Barve M, Kuhn J, Melnyk A, Beitsch P, Lazar M, Lifshitz S, Magee M, Oh J, Mill SW, Bedell C, Higgs C, Kumar P, Yu Y, Norvell F, Phalon C, Taquet N, Rao DD, Wang Z, Jay CM, Pappen BO, Wallraven G, Brunicardi FC, Shanahan DM, Maples PB, Nemunaitis J. Phase I trial of "bi-shRNAi(furin)/GMCSF DNA/autologous tumor cell" vaccine (FANG) in advanced cancer. Mol Ther. 2012 Mar;20(3):679-86. doi: 10.1038/mt.2011.269. Epub 2011 Dec 20.
- Barve M, Wang Z, Kumar P, Jay CM, Luo X, Bedell C, Mennel RG, Wallraven G, Brunicardi FC, Senzer N, Nemunaitis J, Rao DD. Phase 1 Trial of Bi-shRNA STMN1 BIV in Refractory Cancer. Mol Ther. 2015 Jun;23(6):1123-1130. doi: 10.1038/mt.2015.14. Epub 2015 Jan 26.
- Wang Z, Rao DD, Senzer N, Nemunaitis J. RNA interference and cancer therapy. Pharm Res. 2011 Dec;28(12):2983-95. doi: 10.1007/s11095-011-0604-5. Epub 2011 Oct 19.
- Rao DD, Jay C, Wang Z, Luo X, Kumar P, Eysenbach H, Ghisoli M, Senzer N, Nemunaitis J. Preclinical Justification of pbi-shRNA EWS/FLI1 Lipoplex (LPX) Treatment for Ewing's Sarcoma. Mol Ther. 2016 Aug;24(8):1412-22. doi: 10.1038/mt.2016.93. Epub 2016 May 11.
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (推定)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (推定)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- CL-PTL-001
個々の参加者データ (IPD) の計画
個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
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