Pbi-shRNA™ EWS/FLI1 Typ 1 LPX bei Patienten mit fortgeschrittenem Ewing-Sarkom
Phase-I-Studie mit Pbi-shRNA™ EWS/FLI1 Typ 1 Lipoplex (LPX) bei Patienten mit fortgeschrittenem Ewing-Sarkom
Das Ewing-Sarkom, gekennzeichnet durch die t(11; 22) (q24; q12)-Translokation an mehreren, aber priorisierten Bruchstellen, was zum EWS/FLI1-Fusionsgen führt, ist der am zweithäufigsten diagnostizierte primäre maligne Knochentumor in den USA mit jährlicher Inzidenz. von der Geburt bis zum 20. Lebensjahr von 2,9 Fällen pro Million Einwohner. Die Überlebensrate für Patienten mit rezidivierender Hochrisikoerkrankung (Rückfall < 2 Jahre) beträgt < 10 % nach 5 Jahren. Darüber hinaus erreichen 80 % der Patienten, die nach einer Zweitlinienbehandlung Fortschritte machen, kein zweites vollständiges Ansprechen, und von diesen Patienten überleben < 10 % ein Jahr. Patienten, die sowohl auf Erstlinien- als auch auf Zweitlinientherapie refraktär sind, haben eine noch schlechtere Prognose.
Das EWS/FLI1-Gen ist als Treibergen des Ewing-Sarkoms bekannt. Wir haben ein neuartiges pbi-shRNA™ EWS/FLI1 Typ 1 LPX entwickelt, das in Tierversuchen eine ausreichende Spezifität, Sicherheit und Wirksamkeit gezeigt hat, um Phase-I-Tests zu rechtfertigen. Klinische Sicherheit (keine produktbezogene toxische Wirkung ≥ Grad 3) und zielspezifische Aktivität wurden mit anderen bi-shRNA-Produkten bei 147 Krebspatienten (698 getrennte Verabreichungen) beobachtet (BB-Investigational New Drug (IND) 14205; BB-IND 14938 ). Darüber hinaus wurde die Sicherheit bei der IV-Verabreichung von pbi-shRNA™ EWS/FLI1 Typ 1 LPX in Tests an Mäusen und Schweinen über eine intravenöse Mehrfachdosis-Verabreichung beobachtet.
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Intervention / Behandlung
Detaillierte Beschreibung
Die Studientests von pbi-shRNA™ EWS/FLI1 Typ 1 LPX werden Patienten (≥ 8 Jahre) mit fortgeschrittenem Ewing-Sarkom umfassen. Die ersten 3 Probanden, die in die Studie aufgenommen werden, sowie der erste Proband, der in jede Dosiskohorte aufgenommen wird, müssen mindestens 16 Jahre alt sein. pbi-shRNA™ EWS/FLI1 Typ 1 LPX wird als intravenöse Infusion verabreicht. Die Patienten werden in 3-Patienten-Dosiseskalationskohorten unter Verwendung des folgenden Eskalationsschemas (50 % → 33 % → 25 % → 25 % → 25 %) bei einer intravenösen Anfangsdosis von 0,04 mg/kg aufgenommen.
Wenn bei 1 von 3 Probanden innerhalb einer Dosiskohorte eine dosisbegrenzende Toxizität (DLT) auftritt, wird diese Dosiskohorte auf sechs Probanden erweitert, sofern keine weiteren Probanden eine DLT erleiden. Wenn bei keinem weiteren Probanden eine DLT auftritt, kann die Dosissteigerung fortgesetzt werden. Wenn ≥ 2 Probanden innerhalb einer Dosiskohorte eine DLT erleiden, definiert dies die DLT-Dosis und die maximal tolerierte Dosis (MTD) wurde überschritten.
Die vorherige Dosisstufe wird auf insgesamt 6 Probanden ausgeweitet, und wenn bei ≤ 1 Proband eine DLT auftritt, wird diese Dosisstufe als maximal tolerierte Dosis (MTD) betrachtet. Wenn bei keinem weiteren Patienten eine DLT auftritt, kann die Dosissteigerung gemäß dem Eskalationsschema fortgesetzt werden.
Sobald die voraussichtliche MTD erreicht ist, werden weitere 6 Probanden mit dieser Dosis behandelt, die als Kohorte mit erweiterter MTD-Dosis bezeichnet wird.
Serum für die pharmakokinetische (PK) Analyse wird in Zyklus 1, Woche 1, Tag 1 (C1W1D1), Zyklus gesammelt
1, Woche 6, Tag 4; und Zyklus 2, Woche 1, Tag 1 zu folgenden Zeitpunkten (±10 %): 30 Minuten vor der Verabreichung und zu folgenden Zeitpunkten nach Beginn der Verabreichung des Studienmittels: 5 Minuten, 30 Minuten, 1 Stunde, 2 Stunden, 4 Stunden, 6 Stunden, 8 Stunden, 24 Stunden und 48 Stunden.
Serum für die Zytokinanalyse wird in Zyklus 1, Woche 1, Tag 1 zu folgenden Zeitpunkten (±10 %) gesammelt: 2 Stunden, 6 Stunden und 24 Stunden. Serum für die Zytokinanalyse wird auch in Zyklus 2, Woche 1, Tag 1 und Zyklus 3, Woche 1, Tag 1 zu folgenden Zeitpunkten (±10 %) entnommen: 30 Minuten vor der Verabreichung und 6 Stunden nach Beginn der Studie Agentenverwaltung.
Blut zur Analyse des RNA-Mechanismus wird vor der Verabreichung des Studienmittels und 48 Stunden nach der Verabreichung des Studienmittels (mit einem 10 %-Fenster) entnommen. Blut für RNA wird bei der ersten und letzten Dosis jedes Zyklus (z. C1W1D1, C1W6D4).
Blut für die Analyse der zirkulierenden Tumor-DNA (ctDNA) wird in Zyklus 1, Woche 1, Tag 1, Zyklus 1, Woche 3, Tag 1, Zyklus 2, Woche 1, Tag 1 vor der Produktinfusion und in jedem geraden Zyklus danach in Woche 1, Tag 1 vor der Produktinfusion entnommen Infusion.
Falls verfügbar, wird 1 bis 3 Wochen vor Zyklus 1, Woche 1, Tag 1 und 72 Stunden nach der letzten Dosis von Zyklus 1 eine Biopsie oder Pleuraflüssigkeit entnommen.
Studientyp
Einschreibung (Tatsächlich)
Phase
- Phase 1
Kontakte und Standorte
Studienorte
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New York
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New York, New York, Vereinigte Staaten, 10065
- Memorial Sloan Kettering Cancer Center
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Texas
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Dallas, Texas, Vereinigte Staaten, 75230
- Mary Crowley Cancer Research Centers
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Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Beschreibung
Probanden sind zur Registrierung berechtigt, wenn sie alle der folgenden Aufnahmekriterien erfüllen:
Einschlusskriterien:
- Histologisch bestätigte Ewing-Sarkom-Tumorfamilie (ESFT).
- Alter ≥8 Jahre.
- Nachweis einer EWS-Translokationsfusion durch FISH oder RT-PCR oder NGS.
- Nachweis einer Typ-1-Fusion durch Molekulardiagnostik.
- Refraktär oder intolerant gegenüber dem Behandlungsstandard. Die Probanden müssen eine fehlgeschlagene Operation (falls resektabel), Bestrahlung (falls kein funktionserhaltender chirurgischer Ansatz an der primären Stelle, nicht resezierbare primäre nach Induktionschemotherapie, verbleibende mikroskopische oder grobe Krankheit nach der Operation oder unzureichende Ränder) und die folgenden Chemotherapeutika haben: Doxorubicin, Vincristin B. Cyclophosphamid, Ifosfamid, Etoposid.
- ECOG-Leistungsstatus (PS) = 0-2 oder Karnofsky PS ≥60 % oder Lansky PS ≥60 %.
Normale Organ- und Markfunktion wie unten definiert:
Absolute Granulozytenzahl ≥1.000/mm3 Absolute Lymphozytenzahl ≥400/mm3 Thrombozyten ≥100.000/mm3 Gesamtbilirubin ≤ institutionelle Obergrenze des Normalwerts AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2x institutionelle Obergrenze des Normalwerts Kreatinin <1,5 mg/dL
- Normale Lungenfunktion, definiert als FEV1/FVC, größer als 70 % bei Erwachsenen oder größer als 80 % bei Personen zwischen 8 und 18 Jahren.
- Das Subjekt hat sich von allen unerwünschten Ereignissen im Zusammenhang mit einer früheren Therapie oder Operation auf CTCAE-Grad 1 oder besser erholt. Vorbestehende motorische oder sensorische neurologische Pathologien oder Symptome müssen auf CTCAE-Grad 2 oder besser geheilt werden.
- Bei einer gebärfähigen Frau mit negativem Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein negativer Serumtest für die Aufnahme in die Studie erforderlich.
- Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, ein schriftliches, informiertes, protokollspezifisches Einverständnis zu unterzeichnen. Pädiatrische Patienten müssen gemäß den Richtlinien der Institution eine Einverständniserklärung mit einem Elternteil oder Erziehungsberechtigten unterzeichnen.
Probanden sind NICHT zur Studienregistrierung und Einschreibung berechtigt, wenn sie eines der folgenden Kriterien erfüllen:
Ausschlusskriterien:
- Anti-Krebs-Chemotherapie, biologische Therapie oder Immuntherapie innerhalb von 3 Wochen oder Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen nach der ersten Infusion.
- Bekannte Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen, es sei denn, sie wurden ≥ 3 Jahre lang einer kurativ beabsichtigten Therapie ohne Nachweis dieser Krankheit unterzogen, mit Ausnahme von kutanem Plattenepithel- und Basalzell-Hautkrebs, oberflächlichem Blasenkrebs, In-situ-Zervixkrebs oder anderen In-situ-Krebsarten, sind zulässig, wenn sie definitiv reseziert wurden.
- Nur Patienten mit PET-avid-Erkrankung werden ausgeschlossen.
- Hirnmetastasen, es sei denn, sie werden mit kurativer Absicht behandelt (Gammamesser oder chirurgische Resektion) und ohne Anzeichen einer Progression für ≥ 2 Monate.
- Vorgeschichte oder aktuelle Anzeichen einer Thrombose.
- Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung (einschließlich medizinischer, psychiatrischer oder Drogenmissbrauchsstörung), Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Probanden für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht vorhanden sein könnten nach Meinung des Ermittlers im besten Interesse des Probanden an der Teilnahme.
- Bekannte HIV- oder chronische Hepatitis B- oder C-Infektion.
- Anzeichen und Symptome haben, die mit einer aktiven Infektion übereinstimmen.
- Lebendimpfung zur Vorbeugung von Infektionskrankheiten verabreicht <30 Tage vor Beginn der Studientherapie oder inaktivierte Impfung <14 Tage vor Beginn der Studientherapie.
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Behandlung
- Zuteilung: Nicht randomisiert
- Interventionsmodell: Sequenzielle Zuweisung
- Maskierung: Keine (Offenes Etikett)
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
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Experimental: Kohorte -1
0,02 mg/kg pbi-shRNA™ EWS/FL/I1 Typ 1 Lipoplex
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Lipoplex wird intravenös als Einzeldosis zweimal pro Woche über einen Zeitraum von 4 Wochen verabreicht, also insgesamt 8 Infusionen pro Zyklus, gefolgt von einer zweiwöchigen Pause. Die Behandlung kann fortgesetzt werden, solange ein klinischer Nutzen besteht, keine Anzeichen für ein Fortschreiten der Krankheit vorliegen und keine anderen Entzugskriterien erfüllt sind. Die erste Dosis wurde in Zyklus 1, Woche 1, Tag 1 begonnen, gefolgt von einer Beobachtung und Sicherheitsbewertung für 13 Tage. Wenn keine Toxizität beobachtet wurde, wurde eine weitere Einzelverabreichung des Studienwirkstoffs in Zyklus 1 Woche 3 Tag 1 verabreicht, gefolgt von einer Beobachtung und Sicherheit für 6 Tage. Wenn keine Toxizität beobachtet wurde, wurde der Studienwirkstoff zweimal pro Woche an den Tagen 1 und 4 über einen Zeitraum von drei Wochen verabreicht, insgesamt 8 Infusionen pro Zyklus, gefolgt von einer zweiwöchigen Auswaschphase vor Beginn jedes weiteren Zyklus. Zyklus 1 = 8 Wochen. Jeder weitere Zyklus = 6 Wochen.
Andere Namen:
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Experimental: Kohorte 0
0,03 mg/kg pbi-shRNA™ EWS/FL/I1 Typ 1 Lipoplex
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Lipoplex wird intravenös als Einzeldosis zweimal pro Woche über einen Zeitraum von 4 Wochen verabreicht, also insgesamt 8 Infusionen pro Zyklus, gefolgt von einer zweiwöchigen Pause. Die Behandlung kann fortgesetzt werden, solange ein klinischer Nutzen besteht, keine Anzeichen für ein Fortschreiten der Krankheit vorliegen und keine anderen Entzugskriterien erfüllt sind. Die erste Dosis wurde in Zyklus 1, Woche 1, Tag 1 begonnen, gefolgt von einer Beobachtung und Sicherheitsbewertung für 13 Tage. Wenn keine Toxizität beobachtet wurde, wurde eine weitere Einzelverabreichung des Studienwirkstoffs in Zyklus 1 Woche 3 Tag 1 verabreicht, gefolgt von einer Beobachtung und Sicherheit für 6 Tage. Wenn keine Toxizität beobachtet wurde, wurde der Studienwirkstoff zweimal pro Woche an den Tagen 1 und 4 über einen Zeitraum von drei Wochen verabreicht, insgesamt 8 Infusionen pro Zyklus, gefolgt von einer zweiwöchigen Auswaschphase vor Beginn jedes weiteren Zyklus. Zyklus 1 = 8 Wochen. Jeder weitere Zyklus = 6 Wochen.
Andere Namen:
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Experimental: Kohorte 1
0,04 mg/kg pbi-shRNA™ EWS/FL/I1 Typ 1 Lipoplex
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Lipoplex wird intravenös als Einzeldosis zweimal pro Woche über einen Zeitraum von 4 Wochen verabreicht, also insgesamt 8 Infusionen pro Zyklus, gefolgt von einer zweiwöchigen Pause. Die Behandlung kann fortgesetzt werden, solange ein klinischer Nutzen besteht, keine Anzeichen für ein Fortschreiten der Krankheit vorliegen und keine anderen Entzugskriterien erfüllt sind. Die erste Dosis wurde in Zyklus 1, Woche 1, Tag 1 begonnen, gefolgt von einer Beobachtung und Sicherheitsbewertung für 13 Tage. Wenn keine Toxizität beobachtet wurde, wurde eine weitere Einzelverabreichung des Studienwirkstoffs in Zyklus 1 Woche 3 Tag 1 verabreicht, gefolgt von einer Beobachtung und Sicherheit für 6 Tage. Wenn keine Toxizität beobachtet wurde, wurde der Studienwirkstoff zweimal pro Woche an den Tagen 1 und 4 über einen Zeitraum von drei Wochen verabreicht, insgesamt 8 Infusionen pro Zyklus, gefolgt von einer zweiwöchigen Auswaschphase vor Beginn jedes weiteren Zyklus. Zyklus 1 = 8 Wochen. Jeder weitere Zyklus = 6 Wochen.
Andere Namen:
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Experimental: Kohorte 2
0,06 mg/kg pbi-shRNA™ EWS/FL/I1 Typ 1 Lipoplex
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Lipoplex wird intravenös als Einzeldosis zweimal pro Woche über einen Zeitraum von 4 Wochen verabreicht, also insgesamt 8 Infusionen pro Zyklus, gefolgt von einer zweiwöchigen Pause. Die Behandlung kann fortgesetzt werden, solange ein klinischer Nutzen besteht, keine Anzeichen für ein Fortschreiten der Krankheit vorliegen und keine anderen Entzugskriterien erfüllt sind. Die erste Dosis wurde in Zyklus 1, Woche 1, Tag 1 begonnen, gefolgt von einer Beobachtung und Sicherheitsbewertung für 13 Tage. Wenn keine Toxizität beobachtet wurde, wurde eine weitere Einzelverabreichung des Studienwirkstoffs in Zyklus 1 Woche 3 Tag 1 verabreicht, gefolgt von einer Beobachtung und Sicherheit für 6 Tage. Wenn keine Toxizität beobachtet wurde, wurde der Studienwirkstoff zweimal pro Woche an den Tagen 1 und 4 über einen Zeitraum von drei Wochen verabreicht, insgesamt 8 Infusionen pro Zyklus, gefolgt von einer zweiwöchigen Auswaschphase vor Beginn jedes weiteren Zyklus. Zyklus 1 = 8 Wochen. Jeder weitere Zyklus = 6 Wochen.
Andere Namen:
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Experimental: Kohorte 3
0,08 mg/kg pbi-shRNA™ EWS/FL/I1 Typ 1 Lipoplex
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Lipoplex wird intravenös als Einzeldosis zweimal pro Woche über einen Zeitraum von 4 Wochen verabreicht, also insgesamt 8 Infusionen pro Zyklus, gefolgt von einer zweiwöchigen Pause. Die Behandlung kann fortgesetzt werden, solange ein klinischer Nutzen besteht, keine Anzeichen für ein Fortschreiten der Krankheit vorliegen und keine anderen Entzugskriterien erfüllt sind. Die erste Dosis wurde in Zyklus 1, Woche 1, Tag 1 begonnen, gefolgt von einer Beobachtung und Sicherheitsbewertung für 13 Tage. Wenn keine Toxizität beobachtet wurde, wurde eine weitere Einzelverabreichung des Studienwirkstoffs in Zyklus 1 Woche 3 Tag 1 verabreicht, gefolgt von einer Beobachtung und Sicherheit für 6 Tage. Wenn keine Toxizität beobachtet wurde, wurde der Studienwirkstoff zweimal pro Woche an den Tagen 1 und 4 über einen Zeitraum von drei Wochen verabreicht, insgesamt 8 Infusionen pro Zyklus, gefolgt von einer zweiwöchigen Auswaschphase vor Beginn jedes weiteren Zyklus. Zyklus 1 = 8 Wochen. Jeder weitere Zyklus = 6 Wochen.
Andere Namen:
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Experimental: Kohorte 4
0,10 mg/kg pbi-shRNA™ EWS/FL/I1 Typ 1 Lipoplex
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Lipoplex wird intravenös als Einzeldosis zweimal pro Woche über einen Zeitraum von 4 Wochen verabreicht, also insgesamt 8 Infusionen pro Zyklus, gefolgt von einer zweiwöchigen Pause. Die Behandlung kann fortgesetzt werden, solange ein klinischer Nutzen besteht, keine Anzeichen für ein Fortschreiten der Krankheit vorliegen und keine anderen Entzugskriterien erfüllt sind. Die erste Dosis wurde in Zyklus 1, Woche 1, Tag 1 begonnen, gefolgt von einer Beobachtung und Sicherheitsbewertung für 13 Tage. Wenn keine Toxizität beobachtet wurde, wurde eine weitere Einzelverabreichung des Studienwirkstoffs in Zyklus 1 Woche 3 Tag 1 verabreicht, gefolgt von einer Beobachtung und Sicherheit für 6 Tage. Wenn keine Toxizität beobachtet wurde, wurde der Studienwirkstoff zweimal pro Woche an den Tagen 1 und 4 über einen Zeitraum von drei Wochen verabreicht, insgesamt 8 Infusionen pro Zyklus, gefolgt von einer zweiwöchigen Auswaschphase vor Beginn jedes weiteren Zyklus. Zyklus 1 = 8 Wochen. Jeder weitere Zyklus = 6 Wochen.
Andere Namen:
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Experimental: Kohorte 5
0,125 mg/kg pbi-shRNA™ EWS/FL/I1 Typ 1 Lipoplex
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Lipoplex wird intravenös als Einzeldosis zweimal pro Woche über einen Zeitraum von 4 Wochen verabreicht, also insgesamt 8 Infusionen pro Zyklus, gefolgt von einer zweiwöchigen Pause. Die Behandlung kann fortgesetzt werden, solange ein klinischer Nutzen besteht, keine Anzeichen für ein Fortschreiten der Krankheit vorliegen und keine anderen Entzugskriterien erfüllt sind. Die erste Dosis wurde in Zyklus 1, Woche 1, Tag 1 begonnen, gefolgt von einer Beobachtung und Sicherheitsbewertung für 13 Tage. Wenn keine Toxizität beobachtet wurde, wurde eine weitere Einzelverabreichung des Studienwirkstoffs in Zyklus 1 Woche 3 Tag 1 verabreicht, gefolgt von einer Beobachtung und Sicherheit für 6 Tage. Wenn keine Toxizität beobachtet wurde, wurde der Studienwirkstoff zweimal pro Woche an den Tagen 1 und 4 über einen Zeitraum von drei Wochen verabreicht, insgesamt 8 Infusionen pro Zyklus, gefolgt von einer zweiwöchigen Auswaschphase vor Beginn jedes weiteren Zyklus. Zyklus 1 = 8 Wochen. Jeder weitere Zyklus = 6 Wochen.
Andere Namen:
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Experimental: Kohorte 6
0,156 mg/kg pbi-shRNA™ EWS/FL/I1 Typ 1 Lipoplex
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Lipoplex wird intravenös als Einzeldosis zweimal pro Woche über einen Zeitraum von 4 Wochen verabreicht, also insgesamt 8 Infusionen pro Zyklus, gefolgt von einer zweiwöchigen Pause. Die Behandlung kann fortgesetzt werden, solange ein klinischer Nutzen besteht, keine Anzeichen für ein Fortschreiten der Krankheit vorliegen und keine anderen Entzugskriterien erfüllt sind. Die erste Dosis wurde in Zyklus 1, Woche 1, Tag 1 begonnen, gefolgt von einer Beobachtung und Sicherheitsbewertung für 13 Tage. Wenn keine Toxizität beobachtet wurde, wurde eine weitere Einzelverabreichung des Studienwirkstoffs in Zyklus 1 Woche 3 Tag 1 verabreicht, gefolgt von einer Beobachtung und Sicherheit für 6 Tage. Wenn keine Toxizität beobachtet wurde, wurde der Studienwirkstoff zweimal pro Woche an den Tagen 1 und 4 über einen Zeitraum von drei Wochen verabreicht, insgesamt 8 Infusionen pro Zyklus, gefolgt von einer zweiwöchigen Auswaschphase vor Beginn jedes weiteren Zyklus. Zyklus 1 = 8 Wochen. Jeder weitere Zyklus = 6 Wochen.
Andere Namen:
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Anzahl der Teilnehmer mit behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen gemäß CTCAE v4.0
Zeitfenster: Von der ersten Dosis bis zu 60 Tage nach der letzten Behandlung, bis zu etwa 13 Monaten.
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Unerwünschte Ereignisse (UE) werden für die Dauer der Studienbehandlung des Teilnehmers (nach der ersten Dosis des Prüfpräparats) und bis zu 60 Tage nach der letzten Studienbehandlung aufgezeichnet.
UE werden anhand der Common Toxicity Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 4.03 bewertet und gemeldet.
Der Zusammenhang jedes Ereignisses mit dem Prüfpräparat wird vom behandelnden Arzt beurteilt.
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Von der ersten Dosis bis zu 60 Tage nach der letzten Behandlung, bis zu etwa 13 Monaten.
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Bestimmen Sie die maximal tolerierte Dosis der intravenösen Verabreichung von Lipoplex
Zeitfenster: Ab dem ersten Probanden, der ersten Dosis und nachdem weitere 6 Probanden am MTD behandelt wurden, bis zu 4 Wochen.
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Durch Beobachtung der dosislimitierenden Toxizitäten, einschließlich Toxizität ≥ Grad 3, die innerhalb der vier Wochen nach der ersten Verabreichung des Prüfpräparats auftritt, wird die MTD bestimmt.
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Ab dem ersten Probanden, der ersten Dosis und nachdem weitere 6 Probanden am MTD behandelt wurden, bis zu 4 Wochen.
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Bewertung der Pharmakokinetik des Plasmids pbi-shRNA™ EWS/FLI1 Typ 1.
Zeitfenster: Von Zyklus 1, Woche 1, Tag 1 bis Zyklus 2, Woche 1, Tag 1, ungefähr 8 Wochen.
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Serum für die Analyse der Pharmakokinetik (PK) wird in Zyklus 1, Woche 1, Tag 1, Zyklus 1, Woche 6, Tag 4, und Zyklus 2, Woche 1, Tag 1 zu den folgenden Zeitpunkten (±10 %) entnommen: 30 Minuten vor der Verabreichung des Studienmittels und zu den folgenden Zeitpunkten nach Beginn der Verabreichung des Studienmittels: 5 Minuten, 30 Minuten, 1 Stunde, 2 Stunden, 4 Stunden, 6 Stunden, 8 Stunden, 24 Stunden und 48 Stunden.
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Von Zyklus 1, Woche 1, Tag 1 bis Zyklus 2, Woche 1, Tag 1, ungefähr 8 Wochen.
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Zur Beurteilung der Krankheitsreaktion verschiedener Kohorten nach Verabreichung von pbi-shRNA™ EWS/FLI1 Typ 1 Lipoplex in verschiedenen Dosen.
Zeitfenster: Vom Ausgangswert und danach vierteljährlich, bis eine fortschreitende Erkrankung festgestellt wird, bis zu etwa 12 Monaten.
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Radiologische Beurteilung von Tumoren, Brust, Bauch und Becken, einschließlich mindestens CT (oder MRT), zur Beurteilung messbarer oder nicht messbarer Krankheiten.
Zu Beginn und danach vierteljährlich (+/- 4 Wochen) zu erheben, bis eine fortschreitende Erkrankung festgestellt wird.
Bei den Probanden mit CT- oder MRT-Nachweis einer Reaktion nach der Verabreichung des Studienwirkstoffs wird einen Monat später ein Bestätigungsscan durchgeführt.
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Vom Ausgangswert und danach vierteljährlich, bis eine fortschreitende Erkrankung festgestellt wird, bis zu etwa 12 Monaten.
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Zur Beurteilung der ctDNA-Spiegel (EWSR-FLI1) und zum Vergleich mit der Tumorlast und der Krankheitsreaktion vor und nach der Verabreichung von pbi-shRNA™ EWS/FLI1 Typ 1 Lipoplex.
Zeitfenster: Von Zyklus 1 Woche 1 Tag 1 bis zum letzten geraden Zyklus, in dem das Produkt verabreicht wurde, bis zu etwa 1 Jahr.
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Blut für die Analyse zirkulierender Tumor-DNA wird in Zyklus 1, Woche 1, Tag 1, Zyklus 1, Woche 3, Tag 1, Zyklus 2, Woche 1, Tag 1 vor der Produktinfusion und in jedem geraden Zyklus danach in Woche 1, Tag 1 vor der Produktinfusion, entnommen.
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Von Zyklus 1 Woche 1 Tag 1 bis zum letzten geraden Zyklus, in dem das Produkt verabreicht wurde, bis zu etwa 1 Jahr.
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Mitarbeiter und Ermittler
Sponsor
Ermittler
- Studienleiter: John Nemunaitis, MD, Gradalis, Inc.
Publikationen und hilfreiche Links
Allgemeine Veröffentlichungen
- Senzer N, Barve M, Kuhn J, Melnyk A, Beitsch P, Lazar M, Lifshitz S, Magee M, Oh J, Mill SW, Bedell C, Higgs C, Kumar P, Yu Y, Norvell F, Phalon C, Taquet N, Rao DD, Wang Z, Jay CM, Pappen BO, Wallraven G, Brunicardi FC, Shanahan DM, Maples PB, Nemunaitis J. Phase I trial of "bi-shRNAi(furin)/GMCSF DNA/autologous tumor cell" vaccine (FANG) in advanced cancer. Mol Ther. 2012 Mar;20(3):679-86. doi: 10.1038/mt.2011.269. Epub 2011 Dec 20.
- Barve M, Wang Z, Kumar P, Jay CM, Luo X, Bedell C, Mennel RG, Wallraven G, Brunicardi FC, Senzer N, Nemunaitis J, Rao DD. Phase 1 Trial of Bi-shRNA STMN1 BIV in Refractory Cancer. Mol Ther. 2015 Jun;23(6):1123-1130. doi: 10.1038/mt.2015.14. Epub 2015 Jan 26.
- Wang Z, Rao DD, Senzer N, Nemunaitis J. RNA interference and cancer therapy. Pharm Res. 2011 Dec;28(12):2983-95. doi: 10.1007/s11095-011-0604-5. Epub 2011 Oct 19.
- Rao DD, Jay C, Wang Z, Luo X, Kumar P, Eysenbach H, Ghisoli M, Senzer N, Nemunaitis J. Preclinical Justification of pbi-shRNA EWS/FLI1 Lipoplex (LPX) Treatment for Ewing's Sarcoma. Mol Ther. 2016 Aug;24(8):1412-22. doi: 10.1038/mt.2016.93. Epub 2016 May 11.
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn (Tatsächlich)
Primärer Abschluss (Tatsächlich)
Studienabschluss (Tatsächlich)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Geschätzt)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Geschätzt)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Schlüsselwörter
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
- Pathologische Prozesse
- Neubildungen, Binde- und Weichgewebe
- Neubildungen nach histologischem Typ
- Neubildungen, Drüsen und Epithelien
- Krankheitsattribute
- Neubildungen, Neuroepithel
- Neuroektodermale Tumoren
- Neoplasmen, Keimzelle und Embryonal
- Neubildungen, Nervengewebe
- Osteosarkom
- Neubildungen, Knochengewebe
- Neubildungen, Bindegewebe
- Neuroektodermale Tumore, primitiv
- Neubildungen
- Sarkom
- Sarkom, Ewing
- Neuroektodermale Tumore, primitiv, peripher
- Seltene Krankheiten
Andere Studien-ID-Nummern
- CL-PTL-001
Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)
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Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt
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