アルツハイマー病における激越のドロナビノール補助治療の試験 (THC-AD)

アルツハイマー病 (AD) は、老化による最も一般的な神経変性疾患であり、推定 520 万人のアメリカ人が罹患しており、2050 年までに 1,380 万人に増加すると予測されています。 ADは認知と感情の両方に影響を与えます。 アルツハイマー病における精神神経症状 (NPS) は、患者、介護者、および社会への負担の主な原因であり、アルツハイマー病経過のある時点でほぼ普遍的なものであり、神経精神病目録で少なくとも 1 つの症状が報告されているアルツハイマー病患者の > 97% NPI)。

これらの症状の中で最も厄介なものの 1 つは激越 (Agit-AD) であり、闘争心、怒鳴り声、ペーシング、ケアへの協力の欠如、不眠症、落ち着きのなさなど、さまざまな問題行動に代表されます。 コミュニティ ベースのサンプルでは、​​Agit-AD が一般的です。 Agit-AD は、介護者の負担が大きくなり、施設に入るまでの時間が短くなることと関連しており、進行した認知症における重度の Agit-AD に対する介入が特に緊急に必要とされています。

現在、Agit-AD に対して FDA が承認した医薬品はありませんが、向精神薬は Agit-AD を治療するために「適応外」で広く処方されています。 「適応外」治療のために処方される最も一般的に使用されるクラスの薬は、抗精神病薬と抗うつ薬です。 有効性に関するこれまでのエビデンスはまちまちです。 抗精神病薬にはある程度の有効性があるようですが、その効果は再現性が高くなく、その使用は認知症の高齢患者の死亡率の増加と関連しています。 抗うつ薬（特に選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI））は、抗精神病薬と比較して副作用が少なく、重篤度も低く、死亡リスクも知られていないようですが、制限がないわけではありません。 したがって、Agit-AD、特に重篤な症例の代替治療法の探索は、タイムリーで正当なものです。

ドロナビノール (Marinol®) は、エイズにおける食欲不振/体重減少の治療、および化学療法に伴う吐き気/嘔吐の治療薬として FDA の承認を受けており、現在は Agit-AD に対して適応外で使用されています。 ドロナビノールはデルタ-9-テトラヒドロカンナビノール (THC) の合成経口製剤で、タイプ 1 (CB1) およびタイプ 2 (CB2) エンドカンナビノイド受容体で部分アゴニストとして作用する大麻植物の精神活性成分です。 この薬理学は、CB1 受容体アゴニズムが抗不安作用と抗うつ作用を生み出し、CB2 受容体アゴニズムが抗炎症作用を示す可能性があるため、Agit-AD を標的とするのに適しています。

ドロナビノールが認知症患者の動揺や攻撃性に影響を与えるメカニズムは、CB1 および/または CB2 受容体での作用によって生じる可能性があります。 脳内の CB1 受容体のアゴニストは、動物モデルと同様に、人間の不安と抑うつを改善します。 ドロナビノールは CB1 受容体の効果的なアゴニストであり、一般にニューロンに特異的であり、主にシナプス前終末に局在し、グルタミン酸作動性、ドーパミン作動性およびその他の神経伝達物質の放出を阻害します。 CB1 受容体効果は、THC の観察された抗不安作用および抗うつ効果を媒介することが観察されています。 ドロナビノールは、活性化ミクログリアに局在する強力な抗炎症受容体である CB2 のアゴニストでもあります。 アルツハイマー病の患者は、おそらくベータアミロイドの蓄積の結果として、中枢および末梢の炎症が増加しています。 炎症の増加は、認知症患者の興奮と攻撃性を促進する可能性のある多くの行動的影響をもたらす可能性があります。 したがって、CB2受容体におけるドロナビノールの効果は、炎症を軽減することにより、AD患者の行動にも変化をもたらす可能性があります。