Ensaio de tratamento adjuvante Dronabinol de agitação na doença de Alzheimer (THC-AD)

A doença de Alzheimer (AD) é a doença neurodegenerativa mais prevalente do envelhecimento, afetando cerca de 5,2 milhões de americanos e com previsão de aumentar para 13,8 milhões até 2050. A DA afeta tanto a cognição quanto a emoção. Os sintomas neuropsiquiátricos (NPS) na DA são uma das principais causas de sobrecarga para pacientes, cuidadores e sociedade e são quase universais em algum momento do curso da DA, com > 97% dos pacientes com DA apresentando pelo menos um sintoma relatado no Inventário Neuropsiquiátrico ( NPI).

Um dos sintomas mais preocupantes é a agitação (Agit-AD), caracterizada por uma variedade de comportamentos problemáticos, incluindo combatividade, gritaria, andar de um lado para o outro, falta de cooperação com o cuidado, insônia e inquietação. Em amostras baseadas na comunidade, o Agit-AD é comum. Agit-AD está associado a maior sobrecarga do cuidador e menor tempo de institucionalização, e há uma necessidade particularmente aguda de intervenções para Agit-AD grave em demência avançada.

Embora atualmente não existam medicamentos aprovados pela FDA para o Agit-AD, os medicamentos psicotrópicos são amplamente prescritos "off-label" para tratar o Agit-AD. As classes de medicamentos mais comumente usadas prescritas para tratamento "off-label" são antipsicóticos e antidepressivos. Até o momento, as evidências de eficácia permanecem confusas. Os antipsicóticos parecem ter algum grau de eficácia, mas os efeitos não são altamente replicáveis ​​e seu uso está associado ao aumento da mortalidade em pacientes idosos com demência. Os antidepressivos (particularmente os inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRS)) parecem ter menos efeitos adversos e menos graves em comparação com os antipsicóticos, bem como nenhum risco de mortalidade conhecido, mas não sem limitação. Portanto, a exploração de tratamentos alternativos para Agit-AD, particularmente casos graves, é oportuna e garantida.

Dronabinol (Marinol®) é aprovado pela FDA para o tratamento de anorexia/perda de peso na AIDS e para náusea/êmese associada à quimioterapia, que agora está sendo usado off-label para Agit-AD. Dronabinol é uma formulação oral sintética de delta-9-tetrahidrocanabinol (THC), um constituinte psicoativo da planta de cannabis que atua como um agonista parcial nos receptores endocanabinóides tipo 1 (CB1) e tipo 2 (CB2). Esta farmacologia é apropriada para direcionar o Agit-AD porque o agonismo do receptor CB1 pode produzir efeitos ansiolíticos e antidepressivos e o agonismo do receptor CB2 pode ser anti-inflamatório.

O mecanismo pelo qual o dronabinol exerce seus efeitos sobre a agitação e agressividade em pacientes com demência pode ocorrer por meio de sua ação no receptor CB1 e/ou CB2. Os agonistas do receptor CB1 no cérebro melhoram a ansiedade e a depressão em humanos, bem como em modelos animais. Dronabinol é um agonista eficaz no receptor CB1, que geralmente é específico para neurônios e localizado predominantemente no terminal pré-sináptico, onde inibe a liberação de glutamatérgicos, dopaminérgicos e outros neurotransmissores. Observou-se que os efeitos do receptor CB1 mediam os efeitos ansiolíticos e antidepressivos observados do THC. Dronabinol também é um agonista no CB2, um potente receptor anti-inflamatório localizado na microglia ativada. Pacientes com DA apresentam aumento da inflamação central e periférica, provavelmente como resultado do acúmulo de beta-amilóide. O aumento da inflamação pode ter vários efeitos comportamentais que podem levar à agitação e à agressividade em pacientes com demência. Os efeitos do dronabinol no receptor CB2, portanto, também podem produzir mudanças no comportamento em pacientes com DA, reduzindo a inflamação.