Ensayo del tratamiento adyuvante con dronabinol de la agitación en la enfermedad de Alzheimer (THC-AD)

La enfermedad de Alzheimer (EA) es la enfermedad neurodegenerativa más prevalente del envejecimiento, afecta a aproximadamente 5,2 millones de estadounidenses y se prevé que aumente a 13,8 millones para 2050. La EA afecta tanto la cognición como la emoción. Los síntomas neuropsiquiátricos (NPS) en la EA son una causa importante de carga para los pacientes, los cuidadores y la sociedad y son casi universales en algún momento del curso de la EA con > 97 % de los pacientes con EA que tienen al menos un síntoma informado en el Inventario Neuropsiquiátrico. NPI).

Uno de los síntomas más preocupantes es la agitación (Agit-AD), tipificado por una variedad de comportamientos problemáticos que incluyen combatividad, gritos, caminar de un lado a otro, falta de cooperación con el cuidado, insomnio e inquietud. En muestras basadas en la comunidad, Agit-AD es común. Agit-AD se asocia con una mayor carga para el cuidador y un tiempo más corto para la institucionalización, y existe una necesidad particularmente aguda de intervenciones para Agit-AD grave en la demencia avanzada.

Si bien actualmente no hay medicamentos aprobados por la FDA para Agit-AD, los medicamentos psicotrópicos se prescriben ampliamente "fuera de etiqueta" para tratar Agit-AD. Las clases de medicamentos que se recetan con mayor frecuencia para el tratamiento "fuera de etiqueta" son los antipsicóticos y los antidepresivos. La evidencia hasta la fecha sobre la eficacia sigue siendo mixta. Los antipsicóticos parecen tener cierto grado de eficacia, pero los efectos no son muy replicables y su uso se asocia con una mayor mortalidad en pacientes ancianos con demencia. Los antidepresivos (particularmente los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, (ISRS)) parecen tener menos efectos adversos y menos graves en comparación con los antipsicóticos, así como riesgos de mortalidad conocidos, pero no están exentos de limitaciones. Por lo tanto, la exploración de tratamientos alternativos para Agit-AD, particularmente en casos graves, es oportuna y está justificada.

El dronabinol (Marinol®) está aprobado por la FDA para el tratamiento de la anorexia/pérdida de peso en el SIDA y para las náuseas/émesis asociadas con la quimioterapia, que ahora se usa de forma no autorizada para Agit-AD. El dronabinol es una formulación oral sintética de delta-9-tetrahidrocannabinol (THC), un componente psicoactivo de la planta de cannabis que actúa como agonista parcial de los receptores endocannabinoides tipo 1 (CB1) y tipo 2 (CB2). Esta farmacología es apropiada para atacar Agit-AD porque el agonismo del receptor CB1 puede producir efectos ansiolíticos y antidepresivos y el agonismo del receptor CB2 puede ser antiinflamatorio.

El mecanismo por el cual el dronabinol ejerce sus efectos sobre la agitación y la agresión en pacientes con demencia puede ocurrir a través de su acción en el receptor CB1 y/o CB2. Los agonistas del receptor CB1 en el cerebro mejoran la ansiedad y la depresión en humanos y en modelos animales. El dronabinol es un agonista eficaz del receptor CB1, que generalmente es específico de las neuronas y se localiza predominantemente en la terminal presináptica, donde inhibe la liberación de glutamatérgicos, dopaminérgicos y otros neurotransmisores. Se ha observado que los efectos del receptor CB1 median los efectos ansiolíticos y antidepresivos observados del THC. El dronabinol también es un agonista de CB2, un potente receptor antiinflamatorio localizado en la microglía activada. Los pacientes con DA tienen un aumento de la inflamación central y periférica, probablemente como resultado de la acumulación de beta-amiloide. El aumento de la inflamación puede tener una serie de efectos conductuales que podrían impulsar la agitación y la agresión en los pacientes con demencia. Por lo tanto, los efectos del dronabinol en el receptor CB2 también podrían producir cambios en el comportamiento de los pacientes con EA al reducir la inflamación.