免疫療法デュラバルマブ (MEDI4736) と再発/難治性胚細胞腫瘍に対するトレメリムマブの評価

包含基準:

• -インフォームドコンセント時の年齢が18歳以上
• 体重 > 30 kg
• -組織学的に確認されたGCTの診断（男性の非セミノーマまたはセミノーマ; 女性または松果体GCT患者の非未分化胚細胞腫、未分化胚細胞腫、または胚細胞腫） 原発部位のMSKCC（女性GCTおよび頭蓋内GCTを含む）。
• -RECIST 1.1または血清腫瘍マーカーの上昇による測定可能な疾患の証拠（AFP > 15 ng/mLまたはHCG > 2.2 mIU/ml）。

• 患者は、少なくとも 1 つの以前の GCT の全身療法の後に進行し、以下の基準のいずれかを満たす必要があります。

  a.進行前の高用量化学療法（HDCT）治療後に進行性または再発性GCTの証拠がある患者。以下の基準の少なくとも1つを満たすと定義される： i.実行可能なGCTを示す、新規または成長中または切除不能な病変の腫瘍生検。 実行可能なGCTが見つかった肉眼的切除が不完全な場合、患者はこの研究の対象と見なされます。

ii.血清腫瘍マーカー（HCGまたはAFP）が連続して上昇している。 上昇した LDH の増加だけでは、進行性疾患にはなりません。

iii. HCG および AFP が上昇し続けていなくても、HCG または AFP が持続的に上昇している状況での新規または拡大病変の発生。

b.治癒の可能性がある HDCT または以下のように定義されたその他の治癒可能な治療オプションの候補または恩恵を受けていないとみなされる患者 i. HDCTの腎機能が不十分な患者。 ii. この患者集団は歴史的に HDCT の恩恵を受けていないため、以前に 3 ライン以上の化学療法を受けた患者。

iii. この患者集団は歴史的にHDCTの恩恵を受けていないため、晩期再発（最後の治療から2年以上経過した再発）の患者。

iv。 HDCTを進めるには幹細胞の収集が不十分な患者。 v. 治療する治験責任医師が HDCT の禁忌であると感じている重大な医学的または心理社会的合併症を有する患者。

注: 許可される前治療の最大数はありません 前治療後の「進行」は、次のいずれかとして定義されます:手術。 AFP が 30 未満または HCG が 15 未満の疾患進行の唯一の証拠として腫瘍マーカーが上昇している患者では、これらのマーカーのレベル上昇の別の原因を除外する必要があります。 (例えば、LH のテストステロン抑制による性腺機能低下症、肝炎、マリファナの使用)。

• 脳転移のある患者は、患者が脳転移の治療を完了し、コルチコステロイドをもはや必要とせず、無症候性である限り、研究への参加が許可されます。 神経学的症状のある被験者は、担当医師の裁量で、脳転移を除外するために頭部 CT スキャンまたは脳 MRI を受ける必要があります。
• -Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）のパフォーマンスステータスが0〜2

• 以下に定義する適切な正常臓器および骨髄機能：

  • ヘモグロビン≧9.0g/dL
  • -絶対好中球数（ANC）≧1.0 x 109/L（> 1000/mm3）
  • 血小板数 ≥ 100 x 109/L (>100,000/mm3)
  • -血清ビリルビン≤1.5 x施設の正常上限（ULN）（ギルバート症候群の患者の施設ULN ≤ 3 x）
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2.5 x 機関の ULN 肝転移が存在しない場合、その場合は ≤ 5x ULN でなければならない
  • Cockcroft-Gault 式 (Cockcroft and Gault 1976) またはクレアチニンクリアランスの決定のための 24 時間尿収集による算出クレアチニンクリアランス > 30 mL/min

• -閉経後の状態の証拠、または女性の閉経前患者の尿または血清妊娠検査が陰性。 女性は、別の医学的原因がなく 12 か月間無月経である場合、閉経後と見なされます。 以下の年齢別要件が適用されます。

  • 50 歳未満の女性は、外因性ホルモン療法の中止後 12 か月以上無月経であり、黄体形成ホルモンおよび卵胞刺激ホルモンのレベルが施設の閉経後の範囲にある場合、閉経後と見なされます。外科的滅菌（両側卵巣摘出術または子宮摘出術）を受けた。
  • 50 歳以上の女性は、すべての外因性ホルモン療法の中止後 12 か月以上無月経であり、放射線誘発閉経で最後の月経が 1 年以上前である場合、化学療法誘発閉経である場合、閉経後と見なされます。最後の月経が1年以上前、または外科的不妊手術（両側卵巣摘出術、両側卵管摘出術または子宮摘出術）を受けた。
• 一部の NSGCT はベータ hCG を分泌し、偽陽性の妊娠を引き起こす可能性があるため、陽性の血清妊娠検査は骨盤 US によって確認する必要があります。 治療を担当する医師が必要と判断しない限り、骨盤 US はサイクルごとに繰り返す必要はありません。

• -外科的無菌（すなわち、両側卵管結紮術、両側卵巣摘出術、または完全な子宮摘出術）または閉経後（定義については上記を参照）ではないとして定義される生殖能力のある女性患者、および生殖能力のある女性パートナーと性的に活発な非滅菌男性可能性は、次の制限を喜んで順守する必要があります。

  • 避妊手術を受けていない男性パートナーと性的に活発な妊娠の可能性のある女性は、スクリーニング時からデュルバルマブ + トレメリムマブ併用療法の最終投与後 180 日まで、または投与後 90 日まで、少なくとも 1 つの非常に効果的な避妊方法を使用することに同意する必要があります。デュルバルマブ単剤療法の最終投与。 この時点以降の避妊の中止については、責任ある医師と話し合う必要があります。 定期的な禁欲、リズム法、離脱法は避妊法として認められていません。 女性患者の滅菌されていない男性パートナーは、この期間を通して男性用コンドームと殺精子剤を使用する必要があることを強くお勧めします.
  • 出産の可能性のある女性パートナーと性的に活発な未避妊男性は、デュルバルマブ + トレメリムマブ併用療法の最終投与を受けてから 180 日後まで、またはデュルバルマブの最終投与を受けてから 90 日後まで、スクリーニングから男性用コンドームと殺精子剤を使用する必要があります。単剤療法。 定期的な禁欲、リズム法、離脱法は避妊法として認められていません。 性行為を行わないことは、許容される慣行です。 男性患者は、この期間中、精子提供を控える必要があります。 男性患者の（出産の可能性のある）女性パートナーも、この期間を通じて非常に効果的な避妊方法を使用することが強く推奨されます.
• -被験者は、治療を受けることを含む研究期間中、プロトコルに進んで従うことができ、フォローアップを含む予定された訪問と検査。

除外基準:

• -研究の計画および/または実施への関与（アストラゼネカのスタッフおよび/または研究サイトのスタッフの両方に適用されます）
• -現在の研究への以前の登録
• -過去14日間の治験薬による別の臨床研究への参加
• フレデリシア補正を使用して 3 つの心電図 (ECG) から計算された心拍数 (QTc) ≥ 470 ms に対して補正された平均 QT 間隔
• -デュルバルマブを含むPD-1またはPD-L1阻害剤またはトレメリムマブを含む抗CTLA-4による以前の治療
• -抗がん療法（化学療法、免疫療法、内分泌療法、標的療法、生物学的療法、腫瘍塞栓術、モノクローナル抗体、その他の治験薬）の最後の投与の受領 治験薬の初回投与の≤ 14日前
• -研究治療を開始してから28日以内の大手術。 生検や血管アクセス留置などの軽微な処置については、最低所要時間はありません。
• 研究治療を開始してから14日以内の放射線

• -デュルバルマブまたはトレメリムマブの初回投与前28日以内の免疫抑制薬の現在または以前の使用。 以下は、この基準の例外です。

  • 鼻腔内、吸入、局所ステロイド、または局所ステロイド注射（関節内注射など）
  • プレドニゾンまたはその等価物10mg/日を超えない生理的用量の全身性コルチコステロイド
  • 過敏症反応の前投薬としてのステロイド（例：CTスキャンの前投薬）
  • 治験責任医師の裁量による、さまざまな適応症のためのステロイドの一時的な期間（例えば、慢性閉塞性肺疾患、放射線、吐き気など）
• -以前の抗がん療法による未解決の毒性（> CTCAEグレード2）。 治験薬によって悪化することが合理的に予想されない不可逆的な毒性を持つ被験者が含まれる場合があります（例：脱毛症、難聴、末梢神経障害）。
• -画像検査または生検による肺線維症の病歴（ブレオマイシンに続発するものを含む）、3週間以上ステロイドを必要とする肺炎（薬物誘発性を含む）、組織化肺炎（すなわち、閉塞性細気管支炎、原因不明の組織化肺炎など）、またはスクリーニング時の活動性肺炎の証拠関連する症状を伴う胸部コンピューター断層撮影 (CT) スキャン。

• -アクティブまたは以前に文書化された自己免疫または炎症性障害（炎症性腸疾患[例：大腸炎またはクローン病]、憩室炎、セリアック病、全身性エリテマトーデス、サルコイドーシス症候群、またはウェゲナー症候群（多発血管炎を伴う肉芽腫症、バセドウ病、関節リウマチ、下垂体炎を含む） 、ぶどう膜炎など））。 以下は、この基準の例外です。

  • 白斑または脱毛症の患者
  • ホルモン補充療法で安定している甲状腺機能低下症（例，橋本症候群後）の患者
  • 全身療法を必要としない慢性皮膚疾患
  • -過去5年間にアクティブな自己免疫疾患のない患者が含まれる可能性がありますが、治験担当医との相談後にのみ含まれます
  • 憩室症患者
  • 食事のみで管理されているセリアック病患者
• 原発性免疫不全の病歴
• 同種臓器移植の歴史
• -デュルバルマブ、トレメリムマブまたは任意の賦形剤に対する過敏症の病歴
• -進行中または活動的な感染、症候性うっ血性心不全、制御されていない高血圧、不安定狭心症、心不整脈、活動的な消化性潰瘍疾患または胃炎、活動的な出血素因、急性または慢性B型肝炎の証拠を含むがこれらに限定されない、制御されていない併発疾患、C型肝炎またはヒト免疫不全ウイルス（HIV）、または精神疾患/研究要件の遵守を制限する、または被験者が書面によるインフォームドコンセントを提供する能力を損なう社会的状況
• -結核（病歴、身体検査およびX線所見を含む臨床評価、および現地の慣行に沿った結核検査）、B型肝炎（既知の陽性HBV表面抗原（HBsAg）の結果）、C型肝炎、またはヒト免疫不全ウイルス（陽性の HIV 1/2 抗体)。 -過去または解決されたHBV感染（B型肝炎コア抗体[抗HBc]の存在およびHBsAgの欠如として定義される）を有する患者は適格です。 C型肝炎（HCV）抗体が陽性の患者は、HCV RNAのポリメラーゼ連鎖反応が陰性である場合にのみ適格です。
• -結核の以前の臨床診断の既知の歴史
• 軟髄膜癌腫症の病歴
• -試験参加前の30日以内、またはデュルバルマブまたはトレメリムマブの投与後30日以内に弱毒生ワクチンを接種した。 注射用インフルエンザワクチンなどの不活化ワクチンは許可されています。
• 研究者の意見では、研究治療の評価または患者の安全性または研究結果の解釈を妨げる可能性のある状態
• -サイクル1、1日目の前5年以内の研究中の疾患以外の悪性腫瘍、ただし、転移または死亡のリスクがごくわずかであり、治癒結果が期待されるもの（適切に治療された子宮頸部の上皮内癌、基底または扁平上皮皮膚がん、根治目的で外科的に治療された限局性前立腺がん、または根治目的で外科的に治療された非浸潤性乳管がん）、または標準治療管理による積極的な監視を受けている（例： グリーソンスコア 6、前立腺特異抗原 (PSA) 10 mg/mL の前立腺がんなど)。
• -患者は、この研究に参加している間、またはデュルバルマブまたはトレメリムマブの最後の注入から少なくとも90日間は献血しないことに同意する必要があります
• 妊娠中または授乳中の女性患者