Evaluación de la inmunoterapia, duravalumab (MEDI4736) con tremelimumab para tumores de células germinales en recaída/refractarios

Criterios de inclusión:

• Edad ≥ 18 años en el momento del consentimiento informado
• Peso corporal > 30 kg
• Diagnóstico histológicamente confirmado de TCG (no seminoma o seminoma en hombres; no disgerminomas, disgerminomas o germinomas en mujeres o pacientes con TCG de la glándula pineal) en MSKCC de cualquier sitio primario (incluye TCG femenino y TCG intracraneal).
• Evidencia de enfermedad medible ya sea por RECIST 1.1 o elevación de marcadores tumorales séricos (AFP > 15 ng/ml o HCG > 2,2 mIU/ml).

• Los pacientes deben haber progresado después de al menos una terapia sistémica previa para GCT y cumplir con uno de los siguientes criterios:

  una. Pacientes con evidencia de TCG progresivo o recurrente después de la progresión previa al tratamiento con quimioterapia de dosis alta (HDCT), definido como el cumplimiento de al menos uno de los siguientes criterios: i. Biopsia tumoral de lesiones nuevas, en crecimiento o irresecables que demuestren TCG viables. En el caso de una resección macroscópica incompleta donde se encuentre un TCG viable, los pacientes serán considerados elegibles para este estudio.

ii. Marcadores tumorales séricos elevados consecutivos (HCG o AFP) que van en aumento. El aumento de una LDH elevada por sí solo no constituye una enfermedad progresiva.

iii. Desarrollo de lesiones nuevas o que aumentan de tamaño en el contexto de HCG o AFP persistentemente elevadas, incluso si la HCG y la AFP no continúan aumentando.

b. Pacientes que se considera que no son candidatos o no se benefician de HDCT potencialmente curativo u otras opciones de tratamiento curativo definidas de la siguiente manera: i. Pacientes con función renal inadecuada para HDCT. ii. Pacientes que han recibido 3 o más líneas de quimioterapia previa, ya que históricamente esta población de pacientes no se ha beneficiado de la HDCT.

iii. Pacientes con recaída tardía (recaída > 2 años después de la última terapia) ya que históricamente esta población de pacientes no se ha beneficiado de la HDCT.

IV. Paciente con recolección inadecuada de células madre para avanzar con HDCT. v. Pacientes con comorbilidades médicas o psicosociales significativas que el investigador tratante considera que son una contraindicación para la HDCT.

NOTA: No hay un número máximo de tratamientos previos permitidos. La "progresión" después de la terapia anterior se define como cualquiera de los siguientes: NOTA: Los pacientes con "teratoma" en crecimiento clínico (marcadores tumorales en declive normal y progresión radiográfica o clínica) deben ser considerados para cirugía. En pacientes con marcadores tumorales en aumento como única evidencia de progresión de la enfermedad donde la AFP es <30 o la HCG es <15, se deben descartar causas alternativas de niveles elevados de estos marcadores. (p. ej., hipogonadismo por supresión de LH con testosterona, hepatitis, uso de marihuana).

• Los pacientes con metástasis cerebrales pueden participar en el estudio siempre que hayan completado su tratamiento para la metástasis cerebral, ya no necesiten corticosteroides y estén asintomáticos. Los sujetos con síntomas neurológicos deben someterse a una tomografía computarizada de la cabeza o una resonancia magnética del cerebro para descartar metástasis cerebrales, según el criterio del médico tratante.
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0-2

• Función normal adecuada de órganos y médula como se define a continuación:

  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL
  • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,0 x 109/L (> 1000 por mm3)
  • Recuento de plaquetas ≥ 100 x 109/L (>100.000 por mm3)
  • Bilirrubina sérica ≤ 1,5 x límite superior institucional de la normalidad (LSN) (≤ 3 x LSN institucional en pacientes con síndrome de Gilbert)
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN institucional a menos que haya metástasis hepáticas, en cuyo caso debe ser ≤ 5 x ULN
  • Depuración de creatinina calculada >30 ml/min mediante la fórmula de Cockcroft-Gault (Cockcroft y Gault 1976) o mediante recolección de orina de 24 horas para determinar la depuración de creatinina

• Evidencia de estado posmenopáusico o prueba de embarazo urinaria o sérica negativa para pacientes premenopáusicas femeninas. Las mujeres se considerarán posmenopáusicas si han estado amenorreicas durante 12 meses sin una causa médica alternativa. Se aplican los siguientes requisitos específicos de edad.

  • Las mujeres < 50 años de edad se considerarían posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante 12 meses o más después de la interrupción del tratamiento hormonal exógeno y si tienen niveles de hormona luteinizante y hormona estimulante del folículo en el rango posmenopáusico para la institución o se sometió a esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral o histerectomía).
  • Las mujeres >/= 50 años de edad se considerarían posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante 12 meses o más después de la interrupción de todos los tratamientos hormonales exógenos, tuvieron menopausia inducida por radiación con la última menstruación hace > 1 año, tuvieron menopausia inducida por quimioterapia con última menstruación hace >1 año, o sometida a esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral, salpingectomía bilateral o histerectomía).
• Una prueba de embarazo en suero positiva debe confirmarse mediante una ecografía pélvica, ya que algunos NSGCT pueden secretar beta-hCG y causar un embarazo falso positivo. No es necesario repetir la ecografía pélvica con cada ciclo, a menos que el médico tratante crea que es necesario hacerlo.

• Pacientes femeninas con potencial reproductivo, definidas como no esterilizadas quirúrgicamente (es decir, ligadura de trompas bilateral, ooforectomía bilateral o histerectomía completa) o posmenopáusicas (consulte la definición anterior) y hombres no esterilizados que son sexualmente activos con una pareja femenina con fines reproductivos. El potencial debe estar dispuesto a cumplir con las siguientes restricciones:

  • Las mujeres en edad fértil que son sexualmente activas con una pareja masculina no esterilizada deben aceptar usar al menos 1 método anticonceptivo altamente eficaz desde el momento de la selección hasta 180 días después de la última dosis de la terapia combinada de durvalumab + tremelimumab o 90 días después de la última dosis de monoterapia con durvalumab. El cese del control de la natalidad después de este punto debe discutirse con un médico responsable. La abstinencia periódica, el método del ritmo y el método de abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables. Se recomienda encarecidamente que las parejas masculinas no esterilizadas de una paciente femenina utilicen un condón masculino más espermicida durante este período. No participar en actividades sexuales durante la duración total del tratamiento farmacológico y el período de lavado del medicamento es una práctica aceptable.
  • Los hombres no esterilizados que son sexualmente activos con una pareja femenina en edad fértil deben usar un condón masculino más espermicida desde la selección hasta 180 días después de recibir la dosis final de la terapia combinada de durvalumab + tremelimumab o 90 días después de recibir la dosis final de durvalumab monoterapia La abstinencia periódica, el método del ritmo y el método de abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables. No participar en actividades sexuales es una práctica aceptable. Los pacientes varones deben abstenerse de donar esperma durante este período. Se recomienda encarecidamente que las parejas femeninas (en edad fértil) de pacientes masculinos también utilicen un método anticonceptivo altamente eficaz durante este período.
• El sujeto está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados, incluido el seguimiento.

Criterio de exclusión:

• Participación en la planificación y/o realización del estudio (se aplica tanto al personal de AstraZeneca como al personal en el sitio del estudio)
• Inscripción previa en el presente estudio
• Participación en otro estudio clínico con un producto en investigación durante los últimos 14 días
• Intervalo QT medio corregido para la frecuencia cardíaca (QTc) ≥ 470 ms calculado a partir de 3 electrocardiogramas (ECG) utilizando la corrección de Fredericia
• Cualquier tratamiento previo con un inhibidor de PD-1 o PD-L1, incluido durvalumab o un anti-CTLA-4, incluido tremelimumab
• Recepción de la última dosis de terapia contra el cáncer (quimioterapia, inmunoterapia, terapia endocrina, terapia dirigida, terapia biológica, embolización tumoral, anticuerpos monoclonales, otro agente en investigación) ≤ 14 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio
• Cirugía mayor dentro de los 28 días posteriores al inicio del tratamiento del estudio. No existe un requisito de tiempo mínimo para procedimientos menores como la biopsia o la colocación de un acceso vascular.
• Radiación dentro de los 14 días posteriores al inicio del tratamiento del estudio

• Uso actual o anterior de medicamentos inmunosupresores dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de durvalumab o tremelimumab. Son excepciones a este criterio las siguientes:

  • Esteroides intranasales, inhalados, tópicos o inyecciones locales de esteroides (p. ej., inyección intraarticular)
  • Corticoides sistémicos a dosis fisiológicas que no superen los 10 mg/día de prednisona o su equivalente
  • Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. ej., premedicación para tomografía computarizada)
  • Un período temporal de esteroides para diferentes indicaciones, a discreción del investigador principal (p. ej., enfermedad pulmonar obstructiva crónica, radiación, náuseas, etc.)
• Cualquier toxicidad no resuelta (>CTCAE grado 2) de una terapia anticancerígena previa. Se pueden incluir sujetos con toxicidad irreversible que no se espera razonablemente que sea exacerbada por el producto en investigación (p. ej., alopecia, pérdida de audición, neuropatía periférica).
• Antecedentes de fibrosis pulmonar por imágenes o biopsia (incluida la secundaria a bleomicina), neumonitis (incluida la inducida por fármacos) que requiere esteroides ≥ 3 semanas, neumonía organizada (es decir, bronquiolitis obliterante, neumonía organizada criptogénica, etc.) o evidencia de neumonitis activa en la detección Tomografía computarizada (TC) de tórax con síntomas asociados.

• Trastornos autoinmunes o inflamatorios activos o previamente documentados (incluida la enfermedad inflamatoria intestinal [p. ej., colitis o enfermedad de Crohn], diverticulitis, enfermedad celíaca, lupus eritematoso sistémico, síndrome de sarcoidosis o síndrome de Wegener (granulomatosis con poliangitis, enfermedad de Graves, artritis reumatoide, hipofisitis , uveítis, etc)). Son excepciones a este criterio las siguientes:

  • Pacientes con vitíligo o alopecia
  • Pacientes con hipotiroidismo (p. ej., después del síndrome de Hashimoto) estables con reemplazo hormonal
  • Cualquier condición crónica de la piel que no requiera terapia sistémica.
  • Se pueden incluir pacientes sin enfermedad autoinmune activa en los últimos 5 años, pero solo después de consultar con el médico del estudio.
  • Pacientes con diverticulosis
  • Pacientes con enfermedad celíaca controlados solo con dieta
• Historia de inmunodeficiencia primaria
• Antecedentes de trasplante alogénico de órganos.
• Antecedentes de hipersensibilidad a durvalumab, tremelimumab o a algún excipiente
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, úlcera péptica activa o gastritis, diátesis hemorrágica activa, evidencia de hepatitis B aguda o crónica , hepatitis C o virus de inmunodeficiencia humana (VIH), o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio o comprometerían la capacidad del sujeto para dar su consentimiento informado por escrito
• Infección activa que incluye tuberculosis (evaluación clínica que incluye historia clínica, examen físico y hallazgos radiográficos, y pruebas de TB de acuerdo con la práctica local), hepatitis B (resultado positivo conocido del antígeno de superficie del VHB (HBsAg)), hepatitis C o virus de la inmunodeficiencia humana ( anticuerpos VIH 1/2 positivos). Los pacientes con una infección por VHB pasada o resuelta (definida como la presencia de anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B [anti-HBc] y la ausencia de HBsAg) son elegibles. Los pacientes positivos para anticuerpos contra la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ARN del VHC.
• Antecedentes conocidos de diagnóstico clínico previo de tuberculosis.
• Antecedentes de carcinomatosis leptomeníngea
• Recibir la vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores al ingreso al estudio o dentro de los 30 días posteriores a la recepción de durvalumab o tremelimumab. Se permiten las vacunas inactivadas, como la vacuna inyectable contra la influenza.
• Cualquier condición que, en opinión del investigador, podría interferir con la evaluación del tratamiento del estudio o la interpretación de la seguridad del paciente o los resultados del estudio.
• Neoplasias malignas distintas de la enfermedad en estudio dentro de los 5 años anteriores al Ciclo 1, Día 1, con la excepción de aquellos con un riesgo insignificante de metástasis o muerte y con un resultado curativo esperado (como carcinoma in situ del cuello uterino, basal o cáncer de piel de células escamosas, cáncer de próstata localizado tratado quirúrgicamente con intención curativa o carcinoma ductal in situ tratado quirúrgicamente con intención curativa) o bajo vigilancia activa según el tratamiento estándar (p. cáncer de próstata con puntaje de Gleason 6 y antígeno prostático específico (PSA) 10 mg/mL, etc.).
• Los pacientes deben aceptar no donar sangre mientras participen en este estudio o durante al menos 90 días después de la última infusión de durvalumab o tremelimumab.
• Pacientes mujeres que están embarazadas o amamantando