Az immunterápia értékelése, Duravalumab (MEDI4736) Tremelimumabbal kiújult/refrakter csírasejtes daganatok esetén

Bevételi kritériumok:

• Életkor ≥ 18 év a tájékozott beleegyezés időpontjában
• Testtömeg > 30 kg
• A GCT szövettanilag megerősített diagnózisa (nonseminoma vagy seminoma férfiaknál; non-dysgerminoma, dysgerminoma vagy germinoma nőknél vagy tobozmirigy-GCT-ben szenvedő betegeknél) bármely elsődleges hely MSKCC-jében (beleértve a női GCT-t és az intracranialis GCT-t).
• A RECIST 1.1 vagy a szérum tumormarkerek emelkedése (AFP > 15 ng/ml vagy HCG > 2,2 mIU/ml) mérhető betegség bizonyítéka.

• A betegeknek legalább egy korábbi szisztémás GCT-terápia után előrehaladottnak kell lenniük, és meg kell felelniük az alábbi kritériumok egyikének:

  a. Progresszív vagy visszatérő GCT-ben szenvedő betegek nagy dózisú kemoterápiás (HDCT) kezelés előtti progressziót követően, és akik megfelelnek az alábbi kritériumok közül legalább egynek: i. Új vagy növekvő vagy nem reszekálható elváltozások tumorbiopsziája, amely életképes GCT-t mutat. Hiányos bruttó reszekció esetén, ahol életképes GCT-t találnak, a betegek jogosultak ebbe a vizsgálatba.

ii. Egymást követő emelkedett szérum tumormarkerek (HCG vagy AFP), amelyek növekszenek. Az emelkedett LDH önmagában nem jelent progresszív betegséget.

iii. Új vagy megnagyobbodó elváltozások kialakulása tartósan emelkedett HCG vagy AFP esetén, még akkor is, ha a HCG és az AFP nem emelkedik tovább.

b. Azok a betegek, akikről úgy ítélik meg, hogy nem jelöltek potenciálisan gyógyító HDCT-re vagy más, az alábbiak szerint meghatározott gyógyító kezelési lehetőségekre, vagy nem részesülnek azokból: i. A HDCT-hez nem megfelelő veseműködésű betegek. ii. Azok a betegek, akik korábban 3 vagy több sorozatban részesültek kemoterápiában, mivel ez a betegpopuláció történelmileg nem részesült a HDCT előnyeiből.

iii. Késői relapszusban (relapszus > 2 évvel az utolsó kezelés után) szenvedő betegek, mivel ez a betegpopuláció történelmileg nem részesült a HDCT előnyeiből.

iv. Nem megfelelő őssejtgyűjtéssel rendelkező beteg a HDCT kezeléséhez. v. Jelentős orvosi vagy pszichoszociális társbetegségben szenvedő betegek, akiket a kezelő vizsgáló ellenjavallatnak ítél a HDCT-re.

MEGJEGYZÉS: A korábbi kezelések maximális száma nem megengedett. Az előző kezelés utáni "progresszió" a következők bármelyike: MEGJEGYZÉS: A klinikailag növekvő "teratoma" (normálisan hanyatló tumormarkerek és radiográfiai vagy klinikai progresszió) esetén mérlegelni kell sebészet. Azoknál a betegeknél, akiknél az emelkedő tumormarkerek a betegség progressziójának egyetlen bizonyítéka, ahol az AFP <30 vagy a HCG <15, ki kell zárni az e markerek megnövekedett szintjének más okát. (pl. hipogonadizmus az LH tesztoszteron szuppressziója miatt, hepatitis, marihuána használata).

• Az agyi metasztázisokkal rendelkező betegek mindaddig részt vehetnek a vizsgálatban, amíg a betegek befejezték az agyi metasztázis kezelését, már nincs szükségük kortikoszteroidokra, és tünetmentesek. A neurológiai tünetekkel rendelkező alanyoknál a kezelőorvos döntése alapján fej-CT-vizsgálatot vagy agyi MRI-t kell végezni az agyi metasztázis kizárása érdekében.
• Keleti Szövetkezeti Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménye 0-2

• Megfelelő normál szerv- és csontvelőfunkció, az alábbiak szerint:

  • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl
  • Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1,0 x 109/L (> 1000/mm3)
  • Thrombocytaszám ≥ 100 x 109/L (>100 000/mm3)
  • A szérum bilirubin ≤ 1,5-szerese a normál intézményi felső határának (ULN) (≤ 3-szorosa az intézményi felső határértéknek Gilbert-szindrómás betegeknél)
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5-szerese az intézményi ULN-nek, kivéve, ha májmetasztázisok vannak jelen, ebben az esetben a normálérték felső határának ≤ 5-szörösének kell lennie
  • Számított kreatinin-clearance >30 ml/perc a Cockcroft-Gault formulával (Cockcroft és Gault 1976) vagy 24 órás vizeletgyűjtéssel a kreatinin-clearance meghatározásához

• A menopauza utáni állapot vagy negatív vizelet- vagy szérum terhességi teszt bizonyítéka premenopauzás nőknél. A nők akkor tekinthetők posztmenopauzásnak, ha 12 hónapig amenorrhoiás állapotban vannak alternatív orvosi ok nélkül. A következő életkor-specifikus követelmények érvényesek.

  • Az 50 év alatti nők akkor tekinthetők posztmenopauzásnak, ha az exogén hormonkezelés abbahagyását követően legalább 12 hónapig amenorrhoeás állapotban vannak, és ha luteinizáló hormon és tüszőstimuláló hormon szintje a menopauza utáni tartományban van az intézményben vagy műtéti sterilizáláson esett át (kétoldali peteeltávolítás vagy méheltávolítás).
  • Az 50 év feletti nők akkor tekinthetők posztmenopauzásnak, ha 12 hónapig vagy tovább amenorrhoeás állapotban vannak az összes exogén hormonkezelés abbahagyását követően, sugárzás okozta menopauza volt, az utolsó menstruáció több mint 1 éve volt, vagy kemoterápia okozta menopauza volt. > 1 éve volt az utolsó menstruáció, vagy műtéti sterilizáláson esett át (kétoldali peteeltávolítás, kétoldali salpingectomia vagy hysterectomia).
• A pozitív szérum terhességi tesztet kismedencei UH-nak kell megerősítenie, mivel egyes NSGCT béta-hCG-t szekretálhat, és hamis pozitív terhességet okozhat. A kismedencei UH-t nem kell minden ciklusban megismételni, kivéve, ha a kezelőorvos úgy ítéli meg, hogy ez szükséges.

• Reproduktív potenciállal rendelkező nőbetegek, akik nem műtéti sterilek (azaz kétoldali petevezeték lekötés, kétoldali peteeltávolítás vagy teljes méheltávolítás) vagy posztmenopauzás (definíciót lásd fent) és nem sterilizált férfiak, akik nemi életet folytatnak reproduktív női partnerrel a potenciálisnak hajlandónak kell lennie a következő korlátozások betartására:

  • A nem sterilizált férfi partnerrel szexuálisan aktív fogamzóképes nőknek vállalniuk kell, hogy legalább 1 rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszert alkalmaznak a szűrés időpontjától a durvalumab + tremelimumab kombinációs terápia utolsó adagját követő 180 napig, vagy 90 napig a szűrést követően. utolsó adag durvalumab monoterápia. A fogamzásgátlás leállítását ezt követően a felelős orvossal kell megbeszélni. Az időszakos absztinencia, a ritmusmódszer és az elvonási módszer nem elfogadható fogamzásgátlási módszer. Erősen ajánlott, hogy a nőbeteg nem sterilizált férfi partnerei ebben az időszakban férfi óvszert és spermicidet használjanak. A szexuális tevékenység mellőzése a gyógyszeres kezelés teljes időtartama alatt és a gyógyszer kiürülési időszaka alatt elfogadható gyakorlat.
  • Azoknak a nem sterilizált férfiaknak, akik nemi életet folytatnak fogamzóképes női partnerrel, férfi óvszert és spermicidet kell használniuk a szűréstől a durvalumab + tremelimumab kombinációs terápia utolsó adagjának beérkezését követő 180 napig, vagy a durvalumab utolsó adagjának beadása után 90 napig. monoterápia. Az időszakos absztinencia, a ritmusmódszer és az elvonási módszer nem elfogadható fogamzásgátlási módszer. A szexuális tevékenység mellőzése elfogadható gyakorlat. A férfi betegeknek ezen időszak alatt tartózkodniuk kell a spermaadástól. Erősen ajánlott, hogy a férfi betegek női partnerei (termékenykedő korúak) is használjanak rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszert ebben az időszakban.
• Az alany hajlandó és képes betartani a protokollt a vizsgálat időtartama alatt, beleértve a kezelést és a tervezett látogatásokat és vizsgálatokat, beleértve a nyomon követést is.

Kizárási kritériumok:

• Részvétel a vizsgálat tervezésében és/vagy lefolytatásában (az AstraZeneca személyzetére és/vagy a vizsgálat helyszínén dolgozó személyzetre egyaránt vonatkozik)
• Korábbi beiratkozás a jelen tanulmányba
• Részvétel egy másik klinikai vizsgálatban egy vizsgálati termékkel az elmúlt 14 nap során
• A szívfrekvencia alapján korrigált átlagos QT-intervallum (QTc) ≥ 470 ms, 3 elektrokardiogramból (EKG) számítva Fredericia korrekciójával
• Bármilyen korábbi kezelés PD-1 vagy PD-L1 gátlóval, beleértve a durvalumabot vagy az anti-CTLA-4-et, beleértve a tremelimumabot is
• A rákellenes terápia utolsó adagjának beérkezése (kemoterápia, immunterápia, endokrin terápia, célzott terápia, biológiai terápia, tumorembolizáció, monoklonális antitestek, egyéb vizsgált szer) ≤ 14 nappal a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt
• Nagy műtét a vizsgálati kezelés megkezdését követő 28 napon belül. Nincs minimális időkövetelmény a kisebb eljárásokhoz, mint például a biopszia vagy az érrendszeri hozzáférés elhelyezése.
• Besugárzás a vizsgálati kezelés megkezdését követő 14 napon belül

• Immunszuppresszív gyógyszer jelenlegi vagy korábbi alkalmazása a durvalumab vagy tremelimumab első adagja előtt 28 napon belül. A következők kivételek e kritérium alól:

  • Intranazális, inhalációs, helyi szteroidok vagy helyi szteroid injekciók (pl. intraartikuláris injekció)
  • Szisztémás kortikoszteroidok fiziológiás dózisban, amely nem haladja meg a 10 mg/nap prednizont vagy annak megfelelőjét
  • Szteroidok a túlérzékenységi reakciók premedikációjaként (pl. CT-s premedikáció)
  • A szteroidok átmeneti időszaka különböző indikációkra, a vezető belátása szerint (pl. krónikus obstruktív tüdőbetegség, sugárzás, hányinger stb.)
• Bármilyen megoldatlan toxicitás (>CTCAE 2. fokozat) a korábbi rákellenes kezelésből. Olyan irreverzibilis toxicitású alanyok is bevonhatók, akiknél ésszerűen nem várható, hogy a vizsgálati készítmény súlyosbítja (pl. alopecia, halláskárosodás, perifériás neuropátia).
• Tüdőfibrózis a kórelőzményben képalkotó vagy biopszia alapján (beleértve a bleomicin másodlagos kezelését is), tüdőgyulladás (beleértve a gyógyszer okozta is), amely ≥ 3 hetes szteroid kezelést igényel, tüdőgyulladás szervezése (vagyis bronchiolitis obliterans, kriptogén szerveződő tüdőgyulladás stb.), vagy aktív tüdőgyulladásra utaló jelek a szűrés során mellkasi számítógépes tomográfia (CT) vizsgálat a kapcsolódó tünetekkel.

• Aktív vagy korábban dokumentált autoimmun vagy gyulladásos betegségek (beleértve a gyulladásos bélbetegséget [például vastagbélgyulladást vagy Crohn-betegséget], diverticulitist, cöliákiát, szisztémás lupus erythematosust, szarkoidózis-szindrómát vagy Wegener-szindrómát (granulomatosis polyangiitissel, Graves-kór, rheumatoid arthritis, hypophysitis) , uveitis stb)). A következők kivételek e kritérium alól:

  • Vitiligóban vagy alopeciában szenvedő betegek
  • Pajzsmirigy alulműködésben szenvedő (pl. Hashimoto-szindróma után) szenvedő betegek hormonpótlásra stabilak
  • Bármilyen krónikus bőrbetegség, amely nem igényel szisztémás terápiát
  • Az elmúlt 5 évben aktív autoimmun betegségben nem szenvedő betegek is bevonhatók, de csak a vizsgálati orvossal folytatott konzultációt követően
  • Divertikulózisban szenvedő betegek
  • Csak diétával kontrollált cöliákiában szenvedő betegek
• Primer immunhiány kórtörténetében
• Allogén szervátültetés története
• A durvalumabbal, tremelimumabbal vagy bármely segédanyaggal szembeni túlérzékenység anamnézisében
• Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az ellenőrizetlen magas vérnyomást, az instabil angina pectorist, a szívritmuszavart, az aktív peptikus fekélybetegséget vagy gastritist, az aktív vérzéses diatézist, az akut vagy krónikus hepatitis B jeleit. , hepatitis C vagy humán immundeficiencia vírus (HIV), vagy olyan pszichiátriai betegség/társadalmi helyzet, amely korlátozza a vizsgálati követelményeknek való megfelelést, vagy veszélyezteti a vizsgálati alany írásbeli, tájékozott beleegyezését.
• Aktív fertőzés, beleértve a tuberkulózist (klinikai értékelés, amely magában foglalja a klinikai előzményeket, a fizikális vizsgálatot és a radiográfiai leleteket, valamint a helyi gyakorlatnak megfelelő tbc-tesztet), a hepatitis B-t (ismert pozitív HBV felszíni antigén (HBsAg) eredmény), a hepatitis C-t vagy a humán immunhiányos vírust ( pozitív HIV 1/2 antitestek). Azok a betegek, akiknek múltbeli vagy megszűnt HBV-fertőzése (a hepatitis B magantitest [anti-HBc] jelenléte és a HBsAg hiányaként definiált) jogosult. A hepatitis C (HCV) antitestre pozitív betegek csak akkor jogosultak, ha a polimeráz láncreakció negatív a HCV RNS-re.
• A tuberkulózis korábbi klinikai diagnózisának ismert története
• Leptomeningealis carcinomatosis anamnézisében
• Élő, legyengített vakcináció átvétele a vizsgálatba való belépés előtt 30 napon belül vagy a durvalumab vagy tremelimumab beadását követő 30 napon belül. Az inaktivált vakcinák, például az injektálható influenza elleni oltóanyagok megengedettek.
• Minden olyan körülmény, amely a vizsgáló véleménye szerint megzavarná a vizsgálati kezelés értékelését vagy a betegbiztonság vagy a vizsgálati eredmények értelmezését
• A vizsgált betegségtől eltérő rosszindulatú daganatok az 1. ciklus 1. napját megelőző 5 éven belül, kivéve azokat, amelyeknél elhanyagolható az áttétképződés vagy a halálozás kockázata, és amelyek várható gyógyító eredménnyel járnak (például megfelelően kezelt in situ méhnyakrák, bazális ill. laphámsejtes bőrrák, gyógyító szándékkal sebészileg kezelt lokalizált prosztatarák vagy gyógyító szándékkal sebészileg in situ kezelt ductalis karcinóma), vagy a szokásos gondozási kezelésnek megfelelően aktív felügyelet alatt áll (pl. prosztatarák 6-os Gleason-pontszámmal és 10 mg/ml prosztata-specifikus antigénnel (PSA) stb.).
• A betegeknek bele kell egyezniük abba, hogy nem adnak vért, amíg részt vesznek ebben a vizsgálatban, vagy legalább 90 napig az utolsó durvalumab vagy tremelimumab infúziót követően.
• Terhes vagy szoptató nőbetegek