Arvioidaan immuunihoitoa, Duravalumabi (MEDI4736) Tremelimumabilla uusiutuneiden/refraktoristen sukusolukasvainten hoitoon

Sisällyttämiskriteerit:

• Ikä ≥ 18 vuotta tietoisen suostumuksen ajankohtana
• ruumiinpaino > 30 kg
• Histologisesti vahvistettu GCT-diagnoosi (nonseminoma tai seminoma miehillä; ei-dysgerminoomat, dysgerminoomit tai germinoomit naisilla tai potilailla, joilla on käpyrauhasen GCT) minkä tahansa ensisijaisen kohdan MSKCC:ssä (mukaan lukien naisten GCT ja kallonsisäinen GCT).
• Todisteet mitattavissa olevasta sairaudesta joko RECIST 1.1:n tai seerumin kasvainmarkkerien nousun perusteella (AFP > 15 ng/ml tai HCG > 2,2 mIU/ml).

• Potilaiden on oltava edenneet vähintään yhden aikaisemman systeemisen GCT-hoidon jälkeen ja täytettävä jokin seuraavista kriteereistä:

  a. Potilaat, joilla on todisteita etenevästä tai toistuvasta GCT:stä etenemisen jälkeen ennen korkeaannoksista kemoterapiaa (HDCT) ja jotka on määritelty täyttävän vähintään yksi seuraavista kriteereistä: i. Kasvaimen biopsia uusista tai kasvavista tai leikkauskelvottomista leesioista, jotka osoittavat elinkelpoista GCT:tä. Jos epätäydellinen bruttoresektio, josta löytyy elinkelpoinen GCT, potilaat katsotaan kelvollisiksi tähän tutkimukseen.

ii. Peräkkäiset kohonneet seerumin kasvainmarkkerit (HCG tai AFP), jotka lisääntyvät. Kohonneen LDH:n nousu yksinään ei tarkoita etenevää sairautta.

iii. Uusien tai laajenevien leesioiden kehittyminen jatkuvasti kohonneen HCG:n tai AFP:n yhteydessä, vaikka HCG ja AFP eivät jatkaisi nousuaan.

b. Potilaat, joiden ei katsota olevan ehdokkaita saamaan mahdollisesti parantavaa HDCT:tä tai muita parantavia hoitovaihtoehtoja, jotka on määritelty seuraavasti: i. Potilaat, joilla on riittämätön munuaisten toiminta HDCT:tä varten. ii. Potilaat, jotka ovat saaneet 3 tai useampia kemoterapiajaksoja, koska tämä potilaspopulaatio ei ole historiallisesti hyötynyt HDCT:stä.

iii. Potilaat, joilla on myöhäinen relapsi (relapsi > 2 vuotta viimeisen hoidon jälkeen), koska tämä potilaspopulaatio ei ole historiallisesti hyötynyt HDCT:stä.

iv. Potilas, jonka kantasolukeräys on riittämätön HDCT:n jatkamiseksi. v. Potilaat, joilla on merkittäviä lääketieteellisiä tai psykososiaalisia liitännäissairauksia, jotka hoitava tutkija katsoo olevan vasta-aihe HDCT:lle.

HUOMAUTUS: Aikaisempien hoitojen enimmäismäärää ei ole sallittu. "Ettyminen" aikaisemman hoidon jälkeen määritellään joksikin seuraavista: HUOMAUTUS: Potilaiden, joilla on kliinisesti kasvava "teratoma" (normaalit vähenevät kasvainmarkkerit ja radiografinen tai kliininen eteneminen), tulee harkita leikkaus. Potilailla, joilla kasvainmarkkerien nousu on ainoa todiste sairauden etenemisestä, kun AFP on <30 tai HCG on <15, vaihtoehtoiset syyt näiden markkerien lisääntymiseen on suljettava pois. (esim. hypogonadismi LH:n testosteronin suppressiosta, hepatiitti, marihuanan käyttö).

• Potilaat, joilla on aivometastaaseja, saavat osallistua tutkimukseen niin kauan kuin potilaat ovat saaneet aivometastaasin hoidon loppuun, eivät enää tarvitse kortikosteroideja ja ovat oireettomia. Potilaille, joilla on neurologisia oireita, tulee hoitavan lääkärin harkinnan mukaan tehdä pään TT-kuvaus tai aivojen MRI aivometastaasien poissulkemiseksi.
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​0-2

• Riittävä normaali elinten ja ytimen toiminta, kuten alla on määritelty:

  • Hemoglobiini ≥ 9,0 g/dl
  • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1,0 x 109/l (> 1000 per mm3)
  • Verihiutalemäärä ≥ 100 x 109/l (>100 000 per mm3)
  • Seerumin bilirubiini ≤ 1,5 x laitoksen normaali yläraja (ULN) (≤ 3 x laitoksen ULN Gilbertin oireyhtymää sairastavalla potilaalla)
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x laitoksen ULN, ellei maksametastaaseja ole, jolloin sen on oltava ≤ 5 x ULN
  • Laskettu kreatiniinipuhdistuma >30 ml/min Cockcroft-Gault-kaavalla (Cockcroft ja Gault 1976) tai 24 tunnin virtsankeräyksellä kreatiniinipuhdistuman määrittämiseksi

• Todisteet postmenopausaalisesta tilasta tai negatiivisesta virtsan tai seerumin raskaustestistä premenopausaalisilla naispotilailla. Naiset katsotaan postmenopausaaleiksi, jos he ovat kärsineet kuukautisista 12 kuukauden ajan ilman vaihtoehtoista lääketieteellistä syytä. Seuraavat ikäkohtaiset vaatimukset ovat voimassa.

  • Alle 50-vuotiaat naiset katsotaan postmenopausaaliseksi, jos heillä on ollut amenorreaa vähintään 12 kuukautta ulkoisen hormonihoidon lopettamisen jälkeen ja jos heidän luteinisoivan hormonin ja follikkelia stimuloivan hormonin tasot ovat laitoksen postmenopausaalisella alueella tai tehtiin kirurginen sterilointi (kahdenpuoleinen munanpoisto tai kohdunpoisto).
  • >/= 50-vuotiaat naiset katsotaan postmenopausaaleiksi, jos heillä on ollut amenorrea 12 kuukautta tai kauemmin kaikkien ulkoisten hormonihoitojen lopettamisen jälkeen, heillä on säteilyn aiheuttamat vaihdevuodet ja viimeiset kuukautiset > 1 vuosi sitten, heillä on kemoterapian aiheuttamat vaihdevuodet viimeiset kuukautiset > 1 vuosi sitten tai jolle on tehty kirurginen sterilointi (kahdenpuoleinen munanpoisto, molemminpuolinen salpingektomia tai kohdunpoisto).
• Positiivinen seerumin raskaustesti on vahvistettava lantion Uh-tutkimuksella, koska jotkut NSGCT:t voivat erittää beeta-hCG:tä ja aiheuttaa väärän positiivisen raskauden. Lantion UA-tutkimusta ei tarvitse toistaa jokaisen syklin yhteydessä, ellei hoitava lääkäri katso sen tarpeelliseksi.

• Lisääntymiskykyiset naispotilaat, jotka on määritelty ei-kirurgisesti steriileiksi (eli molemminpuolinen munanjohtimien ligaatio, molemminpuolinen munanjohtimen poisto tai täydellinen kohdunpoisto) tai postmenopausaalisille (katso määritelmä yllä) ja steriloimattomiksi miehiksi, jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia lisääntymiskykyisen naiskumppanin kanssa potentiaalisen on oltava valmis noudattamaan seuraavia rajoituksia:

  • Hedelmällisessä iässä olevien naisten, jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia steriloimattoman mieskumppanin kanssa, on suostuttava käyttämään vähintään yhtä erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää seulonnasta 180 päivään viimeisen durvalumabi + tremelimumabi -yhdistelmähoidon jälkeen tai 90 päivää sen jälkeen. viimeinen annos durvalumabimonoterapiaa. Ehkäisyn lopettamisesta tämän jälkeen tulee keskustella asiasta vastaavan lääkärin kanssa. Jaksottainen raittius, rytmimenetelmä ja vieroitusmenetelmä eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä. On erittäin suositeltavaa, että naispotilaan steriloimattomien miespuolisten kumppanien on käytettävä mieskondomia ja siittiöiden torjunta-ainetta koko tämän ajanjakson ajan. Seksuaaliseen toimintaan puuttuminen lääkehoidon ja lääkkeen poistumisjakson aikana on hyväksyttävä käytäntö.
  • Steriloimattomien miesten, jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia hedelmällisessä iässä olevan naiskumppanin kanssa, on käytettävä mieskondomia ja siittiöiden torjunta-ainetta seulonnasta 180 päivän kuluessa viimeisen durvalumabi + tremelimumabi -yhdistelmähoidon annoksen vastaanottamisesta tai 90 päivän kuluttua viimeisen durvalumabiannoksen saamisesta. monoterapiaa. Jaksottainen raittius, rytmimenetelmä ja vieroitusmenetelmä eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä. Seksuaaliseen toimintaan osallistumatta jättäminen on hyväksyttävä käytäntö. Miespotilaiden tulee pidättäytyä siittiöiden luovuttamisesta koko tämän ajan. On erittäin suositeltavaa, että miespotilaiden naispuoliset (hedelmällisessä iässä olevat) kumppanit käyttävät myös erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää koko tämän ajan.
• Tutkittava on halukas ja kykenevä noudattamaan protokollaa tutkimuksen ajan, mukaan lukien hoidon ja aikataulun mukaisten käyntien ja tarkastusten, mukaan lukien seuranta, ajan.

Poissulkemiskriteerit:

• Osallistuminen tutkimuksen suunnitteluun ja/tai toteuttamiseen (koskee sekä AstraZenecan henkilökuntaa että/tai tutkimuspaikan henkilökuntaa)
• Aikaisempi ilmoittautuminen tähän tutkimukseen
• Osallistuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen tutkimustuotteella viimeisen 14 päivän aikana
• Keskimääräinen QT-aika korjattu sykkeellä (QTc) ≥ 470 ms, laskettuna 3 EKG:stä Frederician korjauksella
• Mikä tahansa aikaisempi hoito PD-1- tai PD-L1-estäjillä, mukaan lukien durvalumabi tai anti-CTLA-4, mukaan lukien tremelimumabi
• Viimeisen syövän vastaisen hoidon annoksen (kemoterapia, immunoterapia, endokriininen hoito, kohdennettu hoito, biologinen hoito, kasvaimen embolisaatio, monoklonaaliset vasta-aineet, muu tutkimusaine) vastaanotto ≤ 14 päivää ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta
• Suuri leikkaus 28 päivän sisällä tutkimushoidon aloittamisesta. Pienille toimenpiteille, kuten biopsialle tai verisuonten sijoittelulle, ei ole vähimmäisaikavaatimusta.
• Säteily 14 päivän sisällä tutkimushoidon aloittamisesta

• Immunosuppressiivisten lääkkeiden nykyinen tai aikaisempi käyttö 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä durvalumabi- tai tremelimumabiannosta. Seuraavat ovat poikkeuksia tähän kriteeriin:

  • Nenänsisäiset, inhaloitavat, paikalliset steroidit tai paikalliset steroidi-injektiot (esim.
  • Systeemiset kortikosteroidit fysiologisina annoksina, jotka eivät saa ylittää 10 mg/vrk prednisonia tai sitä vastaavaa
  • Steroidit esilääkityksenä yliherkkyysreaktioihin (esim. CT-esilääkitys)
  • Väliaikainen steroidijakso eri käyttöaiheisiin päätutkijan harkinnan mukaan (esim. krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus, säteily, pahoinvointi jne.)
• Mikä tahansa ratkaisematon toksisuus (>CTCAE-aste 2) aikaisemmasta syöpähoidosta. Koehenkilöt, joilla on palautumatonta toksisuutta, jota tutkimustuotteen ei kohtuudella odoteta pahentavan (esim. hiustenlähtö, kuulon heikkeneminen, perifeerinen neuropatia).
• Aiempi keuhkofibroosi kuvantamisen tai biopsian avulla (mukaan lukien sekundaarinen bleomysiinin aiheuttama), keuhkotulehdus (mukaan lukien lääkkeiden aiheuttama), joka vaatii steroideja ≥ 3 viikkoa, organisoitu keuhkokuume (eli obliterans bronchiolitis, kryptogeeninen organisoituva keuhkokuume jne.) tai näyttö aktiivisesta keuhkotulehduksesta seulonnassa rintakehän tietokonetomografia (CT) ja siihen liittyviä oireita.

• Aktiiviset tai aiemmin dokumentoidut autoimmuuni- tai tulehdussairaudet (mukaan lukien tulehduksellinen suolistosairaus [esim. paksusuolitulehdus tai Crohnin tauti], divertikuliitti, keliakia, systeeminen lupus erythematosus, sarkoidoosioireyhtymä tai Wegenerin oireyhtymä (granulomatoosi polyangiittiin, Gravesin tauti, nivelreuma, hypofysiikka) , uveiitti jne)). Seuraavat ovat poikkeuksia tähän kriteeriin:

  • Potilaat, joilla on vitiligo tai hiustenlähtö
  • Potilaat, joilla on kilpirauhasen vajaatoiminta (esim. Hashimoton oireyhtymän jälkeen), joilla on vakaa hormonikorvaushoito
  • Mikä tahansa krooninen ihosairaus, joka ei vaadi systeemistä hoitoa
  • Potilaat, joilla ei ole ollut aktiivista autoimmuunisairautta viimeisen 5 vuoden aikana, voidaan ottaa mukaan, mutta vain tutkimuslääkärin kuulemisen jälkeen
  • Potilaat, joilla on divertikuloosi
  • Potilaat, joilla on keliakia hallinnassa pelkällä ruokavaliolla
• Primaarisen immuunipuutoksen historia
• Allogeenisen elinsiirron historia
• Aiempi yliherkkyys durvalumabille, tremelimumabille tai jollekin apuaineelle
• Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, hallitsematon verenpainetauti, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö, aktiivinen peptinen haavasairaus tai gastriitti, aktiivinen verenvuotodiateesi, merkkejä akuutista tai kroonisesta hepatiitti B:stä , hepatiitti C tai ihmisen immuunikatovirus (HIV) tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista tai vaarantavat tutkittavan kyvyn antaa kirjallinen tietoinen suostumus
• Aktiivinen infektio, mukaan lukien tuberkuloosi (kliininen arviointi, joka sisältää kliinisen historian, fyysisen tutkimuksen ja röntgenlöydökset sekä paikallisen käytännön mukaiset tuberkuloositestit), hepatiitti B (tunnettu positiivinen HBV-pinta-antigeenin (HBsAg) tulos), hepatiitti C tai ihmisen immuunikatovirus ( HIV-positiiviset 1/2 vasta-aineet). Potilaat, joilla on aiempi tai parantunut HBV-infektio (määritelty hepatiitti B -ydinvasta-aineen [anti-HBc] ja HBsAg:n puuttumisena), ovat kelvollisia. Hepatiitti C (HCV) -vasta-ainepositiiviset potilaat ovat kelvollisia vain, jos polymeraasiketjureaktio on negatiivinen HCV RNA:n suhteen.
• Tunnettu aiemman kliinisen tuberkuloosidiagnoosin historia
• Leptomeningeaalinen karsinomatoosin historia
• Elävän heikennetyn rokotuksen vastaanottaminen 30 päivän sisällä ennen tutkimukseen tuloa tai 30 päivän kuluessa durvalumabin tai tremelimumabin saamisesta. Inaktivoidut rokotteet, kuten ruiskeena annettava influenssarokote, ovat sallittuja.
• Mikä tahansa tilanne, joka tutkijan mielestä häiritsee tutkimushoidon arviointia tai potilasturvallisuuden tai tutkimustulosten tulkintaa
• Muut pahanlaatuiset kasvaimet kuin tutkittava sairaus 5 vuoden sisällä ennen sykliä 1, päivää 1, lukuun ottamatta niitä, joilla on merkityksetön metastaasin tai kuoleman riski ja joilla on odotettu parantava tulos (kuten riittävästi hoidettu kohdunkaulan syöpä in situ, tyvi- tai okasoluinen ihosyöpä, paikallinen eturauhassyöpä, jota hoidetaan kirurgisesti parantavalla tarkoituksella, tai duktaalisyöpä in situ, joka on hoidettu kirurgisesti parantavalla tarkoituksella) tai joka on aktiivisessa seurannassa tavanomaisen hoidon mukaisesti (esim. eturauhassyöpä Gleason-pisteellä 6 ja eturauhasspesifinen antigeeni (PSA) 10 mg/ml jne.).
• Potilaiden tulee suostua olemaan luovuttamatta verta osallistuessaan tähän tutkimukseen tai vähintään 90 päivään viimeisen durvalumabi- tai tremelimumabi-infuusion jälkeen
• Naispotilaat, jotka ovat raskaana tai imettävät