Utvärdering av immunterapi, Duravalumab (MEDI4736) med tremelimumab för återfall/refraktära könscellstumörer

Inklusionskriterier:

• Ålder ≥ 18 år vid tidpunkten för informerat samtycke
• Kroppsvikt > 30 kg
• Histologiskt bekräftad diagnos av GCT (icke-seminom eller seminom hos män; icke-dysgerminom, dysgerminom eller germinom hos kvinnor eller patienter med tallkottkörtel-GCT) vid MSKCC av någon primär plats (inkluderar kvinnlig GCT och intrakraniell GCT).
• Bevis på mätbar sjukdom antingen genom RECIST 1.1 eller förhöjning av serumtumörmarkörer (AFP > 15 ng/ml eller HCG >2,2 mIU/ml).

• Patienterna måste ha utvecklats efter minst en tidigare systemisk behandling för GCT och uppfylla ett av följande kriterier:

  a. Patienter med tecken på progressiv eller återkommande GCT efter progression före högdoskemoterapi (HDCT), definierad som att de uppfyller minst ett av följande kriterier: i. Tumörbiopsi av nya eller växande eller ooperbara lesioner som visar livskraftig GCT. I händelse av en ofullständig grov resektion där livskraftig GCT hittas, kommer patienter att anses vara kvalificerade för denna studie.

ii. Konsekutiva förhöjda serumtumörmarkörer (HCG eller AFP) som ökar. En ökning av en förhöjd LDH utgör inte enbart progressiv sjukdom.

iii. Utveckling av nya eller förstorande lesioner i samband med bestående förhöjda HCG eller AFP, även om HCG och AFP inte fortsätter att stiga.

b. Patienter som inte anses vara en kandidat för eller dra nytta av potentiellt botande HDCT eller andra botande behandlingsalternativ definierade enligt följande: i. Patienter med otillräcklig njurfunktion för HDCT. ii. Patienter som har haft 3 eller fler rader av tidigare kemoterapi eftersom denna patientpopulation har historiskt sett inte gynnats av HDCT.

iii. Patienter med sent återfall (återfall > 2 år efter senaste behandling) eftersom denna patientpopulation historiskt sett inte har gynnats av HDCT.

iv. Patient med otillräcklig stamcellsinsamling för att gå vidare med HDCT. v. Patienter med betydande medicinska eller psykosociala komorbiditeter som anses vara en kontraindikation mot HDCT av den behandlande utredaren.

OBS: Det finns inget maximalt antal tidigare behandlingar tillåtna "Progression" efter att tidigare terapi har definierats som något av följande: OBS: Patienter med kliniskt växande "teratom" (normalt minskande tumörmarkörer och radiografisk eller klinisk progression) bör övervägas för kirurgi. Hos patienter med stigande tumörmarkörer som enda bevis på sjukdomsprogression där AFP är <30 eller HCG är <15, bör alternativa orsaker till ökade nivåer av dessa markörer uteslutas. (t.ex. hypogonadism genom testosteronundertryckande av LH, hepatit, användning av marijuana).

• Patienter med hjärnmetastaser tillåts delta i studien så länge som patienterna har avslutat sin behandling för hjärnmetastaser, inte längre behöver kortikosteroider och är asymtomatiska. Patienter med neurologiska symtom bör genomgå en datortomografi eller hjärn-MRT för att utesluta hjärnmetastaser, enligt den behandlande läkarens bedömning.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på 0-2

• Tillräcklig normal organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan:

  • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL
  • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,0 x 109/L (> 1000 per mm3)
  • Trombocytantal ≥ 100 x 109/L (>100 000 per mm3)
  • Serumbilirubin ≤ 1,5 x institutionell övre normalgräns (ULN) (≤ 3 x institutionell ULN hos patienter med Gilberts syndrom)
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institutionell ULN om inte levermetastaser är närvarande, i vilket fall det måste vara ≤ 5x ULN
  • Beräknat kreatininclearance >30 ml/min med Cockcroft-Gault-formeln (Cockcroft och Gault 1976) eller genom 24-timmars urinuppsamling för bestämning av kreatininclearance

• Bevis på postmenopausal status eller negativt urin- eller serumgraviditetstest för kvinnliga premenopausala patienter. Kvinnor kommer att betraktas som postmenopausala om de har varit amenorroiska i 12 månader utan annan medicinsk orsak. Följande åldersspecifika krav gäller.

  • Kvinnor < 50 år anses vara postmenopausala om de har varit amenorroiska i 12 månader eller mer efter avslutad exogen hormonbehandling och om de har nivåer av luteiniserande hormon och follikelstimulerande hormon inom det postmenopausala området för institutionen eller genomgick kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi eller hysterektomi).
  • Kvinnor >/= 50 år skulle anses vara postmenopausala om de har varit amenorroiska i 12 månader eller mer efter att alla exogena hormonbehandlingar upphört, haft strålningsinducerad klimakteriet med senaste mens för > 1 år sedan, haft kemoterapiinducerad klimakteriet med senaste mens för >1 år sedan, eller genomgick kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi).
• Ett positivt serumgraviditetstest måste bekräftas av en bäcken-US eftersom vissa NSGCT kan utsöndra beta-hCG och orsaka en falsk positiv graviditet. En bäcken-US behöver inte upprepas med varje cykel om inte den behandlande läkaren anser att det är nödvändigt att göra det.

• Kvinnliga patienter med reproduktionspotential, definierade som icke kirurgiskt sterila (d.v.s. bilateral tubal ligering, bilateral ooforektomi eller fullständig hysterektomi) eller postmenopausala (se ovan för definition) och icke-steriliserade män som är sexuellt aktiva med en kvinnlig reproduktiv partner potential måste vara villig att följa följande restriktioner:

  • Kvinnor i fertil ålder som är sexuellt aktiva med en icke-steriliserad manlig partner måste gå med på att använda minst en mycket effektiv preventivmetod från tidpunkten för screening till 180 dagar efter den sista dosen av durvalumab + tremelimumab kombinationsbehandling eller 90 dagar efter sista dosen av durvalumab monoterapi. Upphörande av preventivmedel efter denna punkt bör diskuteras med en ansvarig läkare. Periodisk abstinens, rytmmetoden och abstinensmetoden är inte acceptabla metoder för preventivmedel. Det rekommenderas starkt att icke-steriliserade manliga partner till en kvinnlig patient måste använda manlig kondom plus spermiedödande medel under denna period. Att inte delta i sexuell aktivitet under hela läkemedelsbehandlingens varaktighet och läkemedlets tvättperiod är en acceptabel praxis.
  • Icke-steriliserade män som är sexuellt aktiva med en kvinnlig partner i fertil ålder måste använda en manlig kondom plus spermiedödande medel från screening till 180 dagar efter mottagandet av den sista dosen av durvalumab + tremelimumab kombinationsbehandling eller 90 dagar efter mottagandet av den sista dosen av durvalumab monoterapi. Periodisk abstinens, rytmmetoden och abstinensmetoden är inte acceptabla metoder för preventivmedel. Att inte delta i sexuell aktivitet är en acceptabel praxis. Manliga patienter bör avstå från spermiedonation under denna period. Det rekommenderas starkt att kvinnliga partner (i fertil ålder) till manliga patienter också använder en mycket effektiv preventivmetod under denna period.
• Försökspersonen är villig och kapabel att följa protokollet under studiens varaktighet, inklusive att genomgå behandling och planerade besök och undersökningar inklusive uppföljning.

Exklusions kriterier:

• Delaktighet i planeringen och/eller genomförandet av studien (gäller både AstraZenecas personal och/eller personal på studieplatsen)
• Tidigare inskrivning i denna studie
• Deltagande i en annan klinisk studie med en prövningsprodukt under de senaste 14 dagarna
• Medel QT-intervall korrigerat för hjärtfrekvens (QTc) ≥ 470 ms beräknat från 3 elektrokardiogram (EKG) med hjälp av Fredericias Correction
• All tidigare behandling med en PD-1- eller PD-L1-hämmare, inklusive durvalumab eller en anti-CTLA-4, inklusive tremelimumab
• Mottagande av den sista dosen av anticancerterapi (kemoterapi, immunterapi, endokrin terapi, målinriktad terapi, biologisk terapi, tumörembolisering, monoklonala antikroppar, annat prövningsmedel) ≤ 14 dagar före den första dosen av studieläkemedlet
• Stor operation inom 28 dagar efter påbörjad studiebehandling. Det finns inget minimitidskrav för mindre ingrepp som biopsi eller placering av vaskulär åtkomst.
• Strålning inom 14 dagar efter påbörjad studiebehandling

• Pågående eller tidigare användning av immunsuppressiv medicin inom 28 dagar före den första dosen av durvalumab eller tremelimumab. Följande är undantag från detta kriterium:

  • Intranasala, inhalerade, topikala steroider eller lokala steroidinjektioner (t.ex. intraartikulär injektion)
  • Systemiska kortikosteroider i fysiologiska doser som inte får överstiga 10 mg/dag av prednison eller motsvarande
  • Steroider som premedicinering för överkänslighetsreaktioner (t.ex. CT-skanning premedicinering)
  • En tillfällig period med steroider för olika indikationer, enligt huvudforskarens bedömning (t.ex. kronisk obstruktiv lungsjukdom, strålning, illamående, etc.)
• Eventuell olöst toxicitet (>CTCAE grad 2) från tidigare anticancerbehandling. Patienter med irreversibel toxicitet som inte rimligen förväntas förvärras av prövningsprodukten kan inkluderas (t.ex. alopeci, hörselnedsättning, perifer neuropati).
• Historik av lungfibros genom avbildning eller biopsi (inklusive sekundärt till bleomycin), pneumonit (inklusive läkemedelsinducerad) som kräver steroider ≥ 3 veckor, organiserande lunginflammation (d.v.s. bronkiolit obliterans, kryptogen organiserande lunginflammation, etc.), eller tecken på aktiv pneumonit. datortomografi (CT) med associerade symtom.

• Aktiva eller tidigare dokumenterade autoimmuna eller inflammatoriska störningar (inklusive inflammatorisk tarmsjukdom [t.ex. kolit eller Crohns sjukdom], divertikulit, celiaki, systemisk lupus erythematosus, sarkoidossyndrom eller Wegeners syndrom (granulomatos med polyangit, graves sjukdom, artrit, graves' sjukdom, artrit). , uveit, etc)). Följande är undantag från detta kriterium:

  • Patienter med vitiligo eller alopeci
  • Patienter med hypotyreos (t.ex. efter Hashimoto-syndrom) stabila på hormonersättning
  • Varje kronisk hudåkomma som inte kräver systemisk terapi
  • Patienter utan aktiv autoimmun sjukdom under de senaste 5 åren kan inkluderas men endast efter samråd med studieläkaren
  • Patienter med divertikulos
  • Patienter med celiaki kontrolleras av enbart diet
• Historik av primär immunbrist
• Historik om allogen organtransplantation
• Tidigare överkänslighet mot durvalumab, tremelimumab eller något hjälpämne
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, okontrollerad hypertoni, instabil angina pectoris, hjärtarytmi, aktiv magsår eller gastrit, aktiva blödningsdiateser, tecken på akut eller kronisk hepatit B , hepatit C eller humant immunbristvirus (HIV), eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven eller äventyra försökspersonens förmåga att ge skriftligt informerat samtycke
• Aktiv infektion inklusive tuberkulos (klinisk utvärdering som inkluderar klinisk historia, fysisk undersökning och radiografiska fynd och TB-tester i linje med lokal praxis), hepatit B (känd positivt HBV-ytantigen (HBsAg) resultat), hepatit C eller humant immunbristvirus ( positiva HIV 1/2-antikroppar). Patienter med en tidigare eller löst HBV-infektion (definierad som närvaron av hepatit B-kärnantikropp [anti-HBc] och frånvaro av HBsAg) är berättigade. Patienter som är positiva för hepatit C (HCV)-antikroppar är endast berättigade om polymeraskedjereaktionen är negativ för HCV-RNA.
• Känd historia av tidigare klinisk diagnos av tuberkulos
• Historik av leptomeningeal karcinomatos
• Mottagande av levande försvagad vaccination inom 30 dagar före studiestart eller inom 30 dagar efter att ha fått durvalumab eller tremelimumab. Inaktiverade vacciner, såsom det injicerbara influensavaccinet, är tillåtna.
• Varje tillstånd som, enligt utredarens uppfattning, skulle störa utvärdering av studiebehandling eller tolkning av patientsäkerhet eller studieresultat
• Andra maligniteter än den sjukdom som studeras inom 5 år före cykel 1, dag 1, med undantag för de med en försumbar risk för metastasering eller död och med förväntat kurativt resultat (såsom adekvat behandlat karcinom in situ i livmoderhalsen, basal eller skivepitelcancer, lokaliserad prostatacancer behandlad kirurgiskt med kurativ avsikt, eller ductal carcinom in situ behandlad kirurgiskt med kurativ avsikt) eller genomgår aktiv övervakning enligt standardbehandling (t.ex. prostatacancer med Gleason-poäng 6 och prostataspecifikt antigen (PSA) 10 mg/ml, etc).
• Patienter bör gå med på att inte donera blod medan de deltar i denna studie eller under minst 90 dagar efter den sista infusionen av durvalumab eller tremelimumab
• Kvinnliga patienter som är gravida eller ammar