Ocena terapii immunologicznej, durawalumab (MEDI4736) z tremelimumabem w leczeniu nawrotowych/opornych guzów zarodkowych

Kryteria przyjęcia:

• Wiek ≥ 18 lat w momencie wyrażenia świadomej zgody
• Masa ciała > 30 kg
• Potwierdzone histologicznie rozpoznanie GCT (nonseminoma lub nasieniak u mężczyzn; non-dysgerminoma, dysgerminoma lub germinoma u kobiet lub pacjentów z szyszynką GCT) w MSKCC dowolnego pierwotnego umiejscowienia (w tym żeńskiego GCT i wewnątrzczaszkowego GCT).
• Dowody na mierzalną chorobę na podstawie kryteriów RECIST 1.1 lub podwyższenie poziomu markerów nowotworowych w surowicy (AFP > 15 ng/ml lub HCG > 2,2 mIU/ml).

• Pacjenci muszą mieć progresję po co najmniej jednej wcześniejszej terapii ogólnoustrojowej GCT i spełniać jedno z następujących kryteriów:

  a. Pacjenci z objawami progresji lub nawrotu GCT po progresji uprzedniej chemioterapii wysokodawkowej (HDCT), zdefiniowani jako spełniający co najmniej jedno z następujących kryteriów: Biopsja guza nowych lub rosnących lub nieoperacyjnych zmian wykazująca żywotny GCT. W przypadku niecałkowitej makroskopowej resekcji, w której stwierdzono żywotny GCT, pacjenci zostaną uznani za kwalifikujących się do tego badania.

II. Kolejne podwyższone markery nowotworowe w surowicy (HCG lub AFP), które rosną. Sam wzrost podwyższonego LDH nie oznacza choroby postępującej.

iii. Rozwój nowych lub powiększających się zmian w warunkach utrzymującego się podwyższonego poziomu HCG lub AFP, nawet jeśli HCG i AFP nadal nie rosną.

b. Pacjenci uznani za niekwalifikujących się lub nieodnoszących korzyści z potencjalnie wyleczalnej HDCT lub innych możliwości leczenia określonych w następujący sposób: Pacjenci z niewystarczającą czynnością nerek do HDCT. II. Pacjenci, którzy przeszli wcześniej 3 lub więcej linii chemioterapii, ponieważ ta populacja pacjentów w przeszłości nie odnosiła korzyści z HDCT.

iii. Pacjenci z późnym nawrotem (nawrót > 2 lata po ostatniej terapii), ponieważ w tej populacji pacjentów historycznie nie odniesiono korzyści z HDCT.

iv. Pacjent z niewystarczającym pobraniem komórek macierzystych, aby przejść do HDCT. v. Pacjenci z istotnymi współistniejącymi chorobami medycznymi lub psychospołecznymi, które są uważane przez prowadzącego badacza za przeciwwskazanie do HDCT.

UWAGA: Nie ma maksymalnej dozwolonej liczby wcześniejszych zabiegów. „Progresję” po wcześniejszej terapii definiuje się jako jedną z następujących sytuacji: UWAGA: Pacjentów z klinicznie rosnącym „potworniakiem” (prawidłowe zmniejszające się markery nowotworowe oraz progresja radiologiczna lub kliniczna) należy rozważyć chirurgia. U pacjentów z rosnącymi markerami nowotworowymi jako jedynym dowodem progresji choroby, gdy AFP <30 lub HCG <15, należy wykluczyć alternatywne przyczyny podwyższonego poziomu tych markerów. (np. hipogonadyzm spowodowany supresją LH przez testosteron, zapalenie wątroby, używanie marihuany).

• Pacjenci z przerzutami do mózgu są dopuszczani do badania, o ile ukończyli leczenie przerzutów do mózgu, nie wymagają już kortykosteroidów i nie występują u nich żadne objawy. Pacjenci z objawami neurologicznymi powinni zostać poddani tomografii komputerowej głowy lub rezonansowi magnetycznemu mózgu, aby wykluczyć przerzuty do mózgu, według uznania lekarza prowadzącego.
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2

• Odpowiednia prawidłowa czynność narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:

  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl
  • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,0 x 109/l (> 1000 na mm3)
  • Liczba płytek krwi ≥ 100 x 109/l (>100 000 na mm3)
  • Stężenie bilirubiny w surowicy ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN) w danej placówce (≤ 3 x GGN w placówce u pacjentów z zespołem Gilberta)
  • AspAT (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN w placówce, chyba że obecne są przerzuty do wątroby, w którym to przypadku musi być ≤ 5 x ULN
  • Klirens kreatyniny >30 ml/min obliczony za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta (Cockcroft i Gault 1976) lub na podstawie 24-godzinnej zbiórki moczu w celu określenia klirensu kreatyniny

• Dowód na stan pomenopauzalny lub negatywny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy u pacjentek przed menopauzą. Kobiety będą uważane za pomenopauzalne, jeśli przez 12 miesięcy nie miały miesiączki bez alternatywnej przyczyny medycznej. Obowiązują następujące wymagania dotyczące wieku.

  • Kobiety w wieku < 50 lat będą uważane za pomenopauzalne, jeśli nie będą miesiączkować przez 12 miesięcy lub dłużej po zaprzestaniu egzogennej terapii hormonalnej i jeśli ich poziom hormonu luteinizującego i hormonu folikulotropowego będzie mieścił się w zakresie po menopauzie dla danej instytucji lub zostały poddane chirurgicznej sterylizacji (obustronne wycięcie jajników lub histerektomia).
  • Kobiety w wieku >/= 50 lat można uznać za kobiety po menopauzie, jeśli nie miały miesiączki przez 12 miesięcy lub dłużej po zaprzestaniu wszystkich egzogennych terapii hormonalnych, miały menopauzę wywołaną promieniowaniem z ostatnią miesiączką > 1 rok temu, miały menopauzę wywołaną chemioterapią z ostatnią miesiączką >1 rok temu lub po sterylizacji chirurgicznej (obustronne wycięcie jajników, obustronne wycięcie jajników lub histerektomia).
• Pozytywny wynik testu ciążowego z surowicy musi zostać potwierdzony przez USG miednicy, ponieważ niektóre NSGCT mogą wydzielać beta-hCG i powodować fałszywie dodatni wynik ciąży. USG miednicy nie trzeba powtarzać w każdym cyklu, chyba że lekarz prowadzący uzna to za konieczne.

• Kobiety w wieku rozrodczym, zdefiniowane jako niesterylne chirurgicznie (tj. obustronne podwiązanie jajowodów, obustronne wycięcie jajników lub całkowita histerektomia) lub po menopauzie (definicja patrz powyżej) i niesterylizowani mężczyźni, którzy są aktywni seksualnie z partnerką płci żeńskiej potencjał musi być skłonny do przestrzegania następujących ograniczeń:

  • Kobiety w wieku rozrodczym, które są aktywne seksualnie z niesterylizowanym partnerem, muszą wyrazić zgodę na stosowanie co najmniej 1 wysoce skutecznej metody antykoncepcji od momentu badania przesiewowego do 180 dni po przyjęciu ostatniej dawki terapii skojarzonej durwalumab + tremelimumab lub 90 dni po ostatnia dawka durwalumabu w monoterapii. Odstawienie antykoncepcji po tym okresie powinno być omówione z odpowiedzialnym lekarzem. Okresowa abstynencja, metoda rytmiczna i metoda odstawienia nie są akceptowalnymi metodami kontroli urodzeń. Stanowczo zaleca się, aby niesterylizowani partnerzy pacjentki stosowali prezerwatywę męską i środek plemnikobójczy przez cały ten okres.
  • Niesterylizowani mężczyźni, którzy są aktywni seksualnie z partnerką w wieku rozrodczym, muszą używać męskiej prezerwatywy i środka plemnikobójczego od badania przesiewowego przez 180 dni po otrzymaniu ostatniej dawki terapii skojarzonej durwalumabu i tremelimumabu lub 90 dni po otrzymaniu ostatniej dawki durwalumabu monoterapia. Okresowa abstynencja, metoda rytmiczna i metoda odstawienia nie są akceptowalnymi metodami kontroli urodzeń. Nieangażowanie się w aktywność seksualną jest akceptowalną praktyką. W tym okresie pacjenci płci męskiej powinni powstrzymać się od oddawania nasienia. Zdecydowanie zaleca się, aby partnerki (w wieku rozrodczym) pacjentów płci męskiej również stosowały wysoce skuteczną metodę antykoncepcji w tym okresie.
• Uczestnik jest chętny i zdolny do przestrzegania protokołu przez cały czas trwania badania, w tym podczas leczenia oraz zaplanowanych wizyt i badań, w tym obserwacji.

Kryteria wyłączenia:

• Zaangażowanie w planowanie i/lub prowadzenie badania (dotyczy zarówno personelu AstraZeneca, jak i personelu ośrodka badawczego)
• Poprzednia rejestracja w obecnym badaniu
• Udział w innym badaniu klinicznym z badanym produktem w ciągu ostatnich 14 dni
• Średni odstęp QT skorygowany o częstość akcji serca (QTc) ≥ 470 ms, obliczony na podstawie 3 elektrokardiogramów (EKG) z zastosowaniem poprawki Fredericii
• Jakiekolwiek wcześniejsze leczenie inhibitorem PD-1 lub PD-L1, w tym durwalumabem lub anty-CTLA-4, w tym tremelimumabem
• Otrzymanie ostatniej dawki terapii przeciwnowotworowej (chemioterapia, immunoterapia, hormonoterapia, terapia celowana, terapia biologiczna, embolizacja guza, przeciwciała monoklonalne, inny badany lek) ≤ 14 dni przed pierwszą dawką badanego leku
• Poważna operacja w ciągu 28 dni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania. Nie ma wymogu dotyczącego minimalnego czasu wykonywania drobnych zabiegów, takich jak biopsja lub umieszczanie dostępu naczyniowego.
• Promieniowanie w ciągu 14 dni od rozpoczęcia leczenia badanym lekiem

• Obecne lub wcześniejsze stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki durwalumabu lub tremelimumabu. Następujące wyjątki od tego kryterium:

  • Donosowe, wziewne, miejscowe steroidy lub miejscowe wstrzyknięcia steroidów (np. wstrzyknięcie dostawowe)
  • Kortykosteroidy ogólnoustrojowe w dawkach fizjologicznych nieprzekraczających 10 mg/dobę prednizonu lub jego odpowiednika
  • Steroidy jako premedykacja w reakcjach nadwrażliwości (np. premedykacja tomografii komputerowej)
  • Tymczasowy okres przyjmowania sterydów z różnych wskazań, według uznania głównego badacza (np. przewlekła obturacyjna choroba płuc, promieniowanie, nudności itp.)
• Jakakolwiek nierozwiązana toksyczność (> stopień 2 wg CTCAE) związana z wcześniejszą terapią przeciwnowotworową. Można uwzględnić osoby z nieodwracalną toksycznością, której zaostrzenia przez badany produkt nie można zasadnie oczekiwać (np. łysienie, utrata słuchu, neuropatia obwodowa).
• Zwłóknienie płuc w wywiadzie obrazowym lub biopsyjnym (w tym wtórne do bleomycyny), zapalenie płuc (w tym wywołane lekami) wymagające sterydów ≥ 3 tygodnie, organizujące się zapalenie płuc (tj. zarostowe zapalenie oskrzelików, kryptogenne organizujące się zapalenie płuc itp.) tomografia komputerowa klatki piersiowej (TK) z towarzyszącymi objawami.

• Czynne lub wcześniej udokumentowane choroby autoimmunologiczne lub zapalne (w tym choroba zapalna jelit [np. zapalenie okrężnicy lub choroba Leśniowskiego-Crohna], zapalenie uchyłków, celiakia, toczeń rumieniowaty układowy, zespół sarkoidozy lub zespół Wegenera (ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń, choroba Gravesa-Basedowa, reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie przysadki mózgowej) , zapalenie błony naczyniowej oka itp.)). Następujące wyjątki od tego kryterium:

  • Pacjenci z bielactwem lub łysieniem
  • Pacjenci z niedoczynnością tarczycy (np. po zespole Hashimoto) stabilni po hormonalnej terapii hormonalnej
  • Każda przewlekła choroba skóry, która nie wymaga leczenia ogólnoustrojowego
  • Pacjenci bez czynnej choroby autoimmunologicznej w ciągu ostatnich 5 lat mogą zostać włączeni, ale tylko po konsultacji z lekarzem prowadzącym badanie
  • Pacjenci z uchyłkowatością
  • Pacjenci z celiakią kontrolowaną samą dietą
• Historia pierwotnego niedoboru odporności
• Historia allogenicznych przeszczepów narządów
• Historia nadwrażliwości na durwalumab, tremelimumab lub jakąkolwiek substancję pomocniczą
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niekontrolowane nadciśnienie, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca, czynna choroba wrzodowa lub zapalenie błony śluzowej żołądka, czynna skaza krwotoczna, objawy ostrego lub przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B , wirusowe zapalenie wątroby typu C lub ludzki wirus upośledzenia odporności (HIV) lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczałyby zgodność z wymogami badania lub zdolność uczestnika do wyrażenia świadomej pisemnej zgody
• Czynna infekcja, w tym gruźlica (ocena kliniczna obejmująca wywiad kliniczny, badanie przedmiotowe i wyniki badań radiologicznych oraz badanie gruźlicy zgodnie z lokalną praktyką), wirusowe zapalenie wątroby typu B (znany dodatni wynik na obecność antygenu powierzchniowego HBV (HBsAg)), wirusowe zapalenie wątroby typu C lub ludzki wirus niedoboru odporności ( dodatnie przeciwciała HIV 1/2). Kwalifikują się pacjenci z przebytym lub uleczonym zakażeniem HBV (zdefiniowanym jako obecność przeciwciał przeciwko rdzeniu wirusa zapalenia wątroby typu B [anty-HBc] i brak HBsAg). Pacjenci z pozytywnym wynikiem na obecność przeciwciał przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy jest ujemna na obecność RNA HCV.
• Znana historia wcześniejszej klinicznej diagnozy gruźlicy
• Historia raka opon mózgowo-rdzeniowych
• Otrzymanie żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 30 dni przed włączeniem do badania lub w ciągu 30 dni od otrzymania durwalumabu lub tremelimumabu. Dozwolone są szczepionki inaktywowane, takie jak szczepionka przeciw grypie do wstrzykiwań.
• Każdy stan, który w opinii badacza mógłby zakłócić ocenę badanego leczenia lub interpretację bezpieczeństwa pacjenta lub wyników badania
• Nowotwory złośliwe inne niż choroba badana w ciągu 5 lat przed cyklem 1, dzień 1, z wyjątkiem tych, w przypadku których ryzyko przerzutów lub zgonu jest znikome i z oczekiwanym wynikiem wyleczenia (takie jak odpowiednio leczony rak in situ szyjki macicy, rak płaskonabłonkowy skóry, zlokalizowany rak gruczołu krokowego leczony chirurgicznie z zamiarem wyleczenia lub rak przewodowy in situ leczony chirurgicznie z zamiarem wyleczenia) lub poddawani aktywnemu nadzorowi zgodnie ze standardowym postępowaniem (np. rak gruczołu krokowego z 6 punktacją w skali Gleasona i antygenem swoistym dla gruczołu krokowego (PSA) 10 mg/ml itp.).
• Pacjenci powinni wyrazić zgodę na nieoddawanie krwi podczas udziału w tym badaniu lub przez co najmniej 90 dni po ostatnim wlewie durwalumabu lub tremelimumabu
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią