Evaluering av immunterapi, Duravalumab (MEDI4736) med tremelimumab for residiverende/ildfaste kimcellesvulster

Inklusjonskriterier:

• Alder ≥ 18 år på tidspunktet for informert samtykke
• Kroppsvekt > 30 kg
• Histologisk bekreftet diagnose av GCT (ikke-seminom eller seminom hos menn; ikke-dysgerminomer, dysgerminomer eller germinomer hos kvinner eller pasienter med pinealkjertel-GCT) ved MSKCC på et hvilket som helst primært sted (inkluderer kvinnelig GCT og intrakraniell GCT).
• Bevis på målbar sykdom enten ved RECIST 1.1 eller økning av serumtumormarkører (AFP > 15 ng/ml eller HCG >2,2 mIU/ml).

• Pasienter må ha utviklet seg etter minst én tidligere systemisk behandling for GCT og oppfylle ett av følgende kriterier:

  en. Pasienter med tegn på progressiv eller tilbakevendende GCT etter progresjon før høydose kjemoterapi (HDCT) behandling, definert som oppfyller minst ett av følgende kriterier: i. Tumorbiopsi av nye eller voksende eller uoperable lesjoner som viser levedyktig GCT. Ved en ufullstendig grov reseksjon hvor levedyktig GCT er funnet, vil pasienter bli vurdert som kvalifisert for denne studien.

ii. Påfølgende forhøyede serumtumormarkører (HCG eller AFP) som øker. Økning av forhøyet LDH alene utgjør ikke progressiv sykdom.

iii. Utvikling av nye eller forstørrende lesjoner i sammenheng med vedvarende forhøyet HCG eller AFP, selv om HCG og AFP ikke fortsetter å stige.

b. Pasienter som ikke anses å være kandidater for eller dra nytte av potensielt kurativ HDCT eller andre kurative behandlingsalternativer definert som følger: i. Pasienter med utilstrekkelig nyrefunksjon for HDCT. ii. Pasienter som har hatt 3 eller flere linjer med tidligere kjemoterapi som denne pasientpopulasjonen har historisk sett ikke hatt nytte av HDCT.

iii. Pasienter med sent tilbakefall (tilbakefall > 2 år etter siste behandling) da denne pasientpopulasjonen historisk sett ikke har hatt nytte av HDCT.

iv. Pasient med utilstrekkelig stamcelleinnsamling for å komme videre med HDCT. v. Pasienter med betydelige medisinske eller psykososiale komorbiditeter som anses å være en kontraindikasjon mot HDCT av den behandlende etterforskeren.

MERK: Det er ikke tillatt maksimalt antall tidligere behandlinger "Progresjon" etter at tidligere behandling er definert som en av følgende: MERK: Pasienter med klinisk voksende "teratom" (normalt avtagende tumormarkører og radiografisk eller klinisk progresjon) bør vurderes for kirurgi. Hos pasienter med stigende tumormarkører som eneste bevis på sykdomsprogresjon der AFP er <30 eller HCG er <15, bør alternative årsaker til økte nivåer av disse markørene utelukkes. (f.eks. hypogonadisme ved testosteronundertrykkelse av LH, hepatitt, bruk av marihuana).

• Pasienter med hjernemetastaser får delta i studien så lenge pasientene har fullført behandlingen for hjernemetastaser, ikke lenger trenger kortikosteroider og er asymptomatiske. Personer med nevrologiske symptomer bør gjennomgå en CT-skanning av hodet eller hjerne-MR for å utelukke hjernemetastaser, etter den behandlende legens skjønn.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0-2

• Tilstrekkelig normal organ- og margfunksjon som definert nedenfor:

  • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL
  • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,0 x 109/L (> 1000 per mm3)
  • Blodplateantall ≥ 100 x 109/L (>100 000 per mm3)
  • Serumbilirubin ≤ 1,5 x institusjonell øvre normalgrense (ULN) (≤ 3 x institusjonell ULN hos pasienter med Gilberts syndrom)
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institusjonell ULN med mindre levermetastaser er tilstede, i så fall må den være ≤ 5x ULN
  • Beregnet kreatininclearance >30 ml/min ved Cockcroft-Gault-formelen (Cockcroft og Gault 1976) eller ved 24-timers urinoppsamling for å bestemme kreatininclearance

• Bevis på postmenopausal status eller negativ urin- eller serumgraviditetstest for kvinnelige premenopausale pasienter. Kvinner vil bli ansett som postmenopausale hvis de har vært amenoréiske i 12 måneder uten en alternativ medisinsk årsak. Følgende aldersspesifikke krav gjelder.

  • Kvinner < 50 år vil bli ansett som postmenopausale hvis de har vært amenoréiske i 12 måneder eller mer etter avsluttet eksogen hormonbehandling og hvis de har nivåer av luteiniserende hormon og follikkelstimulerende hormon i postmenopausal området for institusjonen eller gjennomgikk kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi eller hysterektomi).
  • Kvinner >/= 50 år vil bli ansett som postmenopausale hvis de har vært amenoréiske i 12 måneder eller mer etter seponering av alle eksogene hormonbehandlinger, hadde stråleindusert overgangsalder med siste menopause for > 1 år siden, hadde kjemoterapi-indusert overgangsalder med siste menstruasjon for >1 år siden, eller gjennomgikk kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi).
• En positiv serumgraviditetstest må bekreftes av en bekken-US siden noen NSGCT kan skille ut beta-hCG og forårsake en falsk positiv graviditet. En bekken-US trenger ikke å gjentas med hver syklus med mindre den behandlende legen mener det er nødvendig å gjøre det.

• Kvinnelige pasienter med reproduksjonspotensial, definert som ikke kirurgisk sterile (dvs. bilateral tubal ligering, bilateral ooforektomi eller fullstendig hysterektomi) eller postmenopausale (se ovenfor for definisjon) og ikke-steriliserte menn som er seksuelt aktive med en kvinnelig partner i reproduksjon potensielle må være villig til å overholde følgende restriksjoner:

  • Kvinner i fertil alder som er seksuelt aktive med en ikke-sterilisert mannlig partner må godta å bruke minst 1 svært effektiv prevensjonsmetode fra screeningtidspunktet til 180 dager etter siste dose av durvalumab + tremelimumab kombinasjonsbehandling eller 90 dager etter siste dose av durvalumab monoterapi. Opphør av prevensjon etter dette punktet bør diskuteres med ansvarlig lege. Periodisk avholdenhet, rytmemetoden og abstinensmetoden er ikke akseptable metoder for prevensjon. Det anbefales på det sterkeste at ikke-steriliserte mannlige partnere til en kvinnelig pasient må bruke mannlig kondom pluss sæddrepende middel i hele denne perioden. Det er akseptabelt å ikke delta i seksuell aktivitet under den totale varigheten av legemiddelbehandlingen og utvaskingsperioden.
  • Ikke-steriliserte menn som er seksuelt aktive med en kvinnelig partner i fertil alder, må bruke mannlig kondom pluss sæddrepende middel fra screening til 180 dager etter mottak av den siste dosen av durvalumab + tremelimumab kombinasjonsbehandling eller 90 dager etter mottak av den siste dosen av durvalumab monoterapi. Periodisk avholdenhet, rytmemetoden og abstinensmetoden er ikke akseptable metoder for prevensjon. Å ikke delta i seksuell aktivitet er en akseptabel praksis. Mannlige pasienter bør avstå fra sæddonasjon gjennom denne perioden. Det anbefales på det sterkeste at kvinnelige partnere (i fertil alder) av mannlige pasienter også bruker en svært effektiv prevensjonsmetode gjennom denne perioden.
• Forsøkspersonen er villig og i stand til å overholde protokollen under studiens varighet, inkludert under behandling og planlagte besøk og undersøkelser inkludert oppfølging.

Ekskluderingskriterier:

• Involvering i planleggingen og/eller gjennomføringen av studien (gjelder både AstraZeneca-ansatte og/eller ansatte på studiestedet)
• Tidligere påmelding i denne studien
• Deltakelse i en annen klinisk studie med et undersøkelsesprodukt i løpet av de siste 14 dagene
• Gjennomsnittlig QT-intervall korrigert for hjertefrekvens (QTc) ≥ 470 ms beregnet fra 3 elektrokardiogrammer (EKG) ved bruk av Fredericias korreksjon
• Enhver tidligere behandling med en PD-1- eller PD-L1-hemmer, inkludert durvalumab eller en anti-CTLA-4, inkludert tremelimumab
• Mottak av siste dose antikreftbehandling (kjemoterapi, immunterapi, endokrin terapi, målrettet terapi, biologisk terapi, tumorembolisering, monoklonale antistoffer, annet undersøkelsesmiddel) ≤ 14 dager før den første dosen av studiemedikamentet
• Større operasjon innen 28 dager etter oppstart av studiebehandling. Det er ingen minimumstidskrav for mindre prosedyrer som biopsi eller plassering av vaskulær tilgang.
• Stråling innen 14 dager etter oppstart av studiebehandling

• Nåværende eller tidligere bruk av immunsuppressiv medisin innen 28 dager før første dose av durvalumab eller tremelimumab. Følgende er unntak fra dette kriteriet:

  • Intranasale, inhalerte, aktuelle steroider eller lokale steroidinjeksjoner (f.eks. intraartikulær injeksjon)
  • Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser som ikke skal overstige 10 mg/dag av prednison eller tilsvarende
  • Steroider som premedisinering for overfølsomhetsreaksjoner (f.eks. premedisinering med CT-skanning)
  • En midlertidig periode med steroider for forskjellige indikasjoner, etter hovedetterforskerens skjønn (f.eks. kronisk obstruktiv lungesykdom, stråling, kvalme osv.)
• Eventuell uløst toksisitet (>CTCAE grad 2) fra tidligere anti-kreftbehandling. Personer med irreversibel toksisitet som ikke med rimelighet forventes å bli forverret av undersøkelsesproduktet kan inkluderes (f.eks. alopecia, hørselstap, perifer nevropati).
• Anamnese med lungefibrose ved avbildning eller biopsi (inkludert sekundært til bleomycin), pneumonitt (inkludert medikamentindusert) som krever steroider ≥ 3 uker, organiserende lungebetennelse (dvs. brysttomografi (CT) skanning med tilhørende symptomer.

• Aktive eller tidligere dokumenterte autoimmune eller inflammatoriske lidelser (inkludert inflammatorisk tarmsykdom [f.eks. kolitt eller Crohns sykdom], divertikulitt, cøliaki, systemisk lupus erythematosus, sarkoidose syndrom eller Wegener syndrom (granulomatose med polyangiitt, ​​graves sykdom, artritis, graves' sykdom, artritis). , uveitt, etc)). Følgende er unntak fra dette kriteriet:

  • Pasienter med vitiligo eller alopecia
  • Pasienter med hypotyreose (f.eks. etter Hashimoto-syndrom) stabile på hormonerstatning
  • Enhver kronisk hudtilstand som ikke krever systemisk terapi
  • Pasienter uten aktiv autoimmun sykdom de siste 5 årene kan inkluderes, men kun etter konsultasjon med studielegen
  • Pasienter med divertikulose
  • Pasienter med cøliaki kontrollert av diett alene
• Anamnese med primær immunsvikt
• Historie om allogen organtransplantasjon
• Anamnese med overfølsomhet overfor durvalumab, tremelimumab eller andre hjelpestoffer
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ukontrollert hypertensjon, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, aktiv magesårsykdom eller gastritt, aktive blødende diateser, tegn på akutt eller kronisk hepatitt B , hepatitt C eller humant immunsviktvirus (HIV), eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekrav eller kompromittere forsøkspersonens evne til å gi skriftlig informert samtykke
• Aktiv infeksjon inkludert tuberkulose (klinisk evaluering som inkluderer klinisk historie, fysisk undersøkelse og radiografiske funn, og TB-testing i tråd med lokal praksis), hepatitt B (kjent positivt HBV overflateantigen (HBsAg) resultat), hepatitt C eller humant immunsviktvirus ( positive HIV 1/2 antistoffer). Pasienter med en tidligere eller løst HBV-infeksjon (definert som tilstedeværelse av hepatitt B-kjerneantistoff [anti-HBc] og fravær av HBsAg) er kvalifisert. Pasienter som er positive for hepatitt C (HCV) antistoff er kun kvalifisert hvis polymerasekjedereaksjonen er negativ for HCV RNA.
• Kjent historie med tidligere klinisk diagnose av tuberkulose
• Historie med leptomeningeal karsinomatose
• Mottak av levende svekket vaksinasjon innen 30 dager før studiestart eller innen 30 dager etter mottak av durvalumab eller tremelimumab. Inaktiverte vaksiner, som injiserbar influensavaksine, er tillatt.
• Enhver tilstand som etter etterforskerens mening vil forstyrre evaluering av studiebehandling eller tolkning av pasientsikkerhet eller studieresultater
• Andre maligniteter enn sykdommen som studeres innen 5 år før syklus 1, dag 1, med unntak av de med ubetydelig risiko for metastaser eller død og med forventet helbredende utfall (som adekvat behandlet karsinom in situ i livmorhalsen, basal- eller plateepitelhudkreft, lokalisert prostatakreft behandlet kirurgisk med kurativ hensikt, eller duktalt karsinom in situ behandlet kirurgisk med kurativ hensikt) eller under aktiv overvåking i henhold til standardbehandling (f.eks. prostatakreft med Gleason-score 6, og prostataspesifikt antigen (PSA) 10 mg/ml osv.).
• Pasienter bør godta å ikke donere blod mens de deltar i denne studien eller i minst 90 dager etter siste infusjon av durvalumab eller tremelimumab
• Kvinnelige pasienter som er gravide eller ammer