评估免疫疗法，Duravalumab (MEDI4736) 与 Tremelimumab 联合治疗复发/难治性生殖细胞肿瘤

纳入标准：

• 知情同意时年龄≥18岁
• 体重 > 30 公斤
• 在任何原发部位（包括女性 GCT 和颅内 GCT）的 MSKCC 中经组织学确诊为 GCT（男性为非精原细胞瘤或精原细胞瘤；女性为非无性细胞瘤、无性细胞瘤或生殖细胞瘤或松果体 GCT 患者）。
• 通过 RECIST 1.1 或血清肿瘤标志物升高（AFP > 15 ng/mL 或 HCG >2.2 mIU/ml）可测量疾病的证据。

• 患者必须在至少接受过一次 GCT 全身治疗后出现疾病进展，并符合以下标准之一：

  一种。在高剂量化疗 (HDCT) 治疗前进展后有进展或复发 GCT 证据的患者，定义为至少满足以下标准之一： i.新的或生长的或不可切除的病灶的肿瘤活检显示可行的 GCT。 如果在发现可行的 GCT 的情况下进行了不完全的大体切除，则患者将被视为符合本研究的资格。

二.连续升高的血清肿瘤标志物（HCG 或 AFP）呈上升趋势。 单独增加升高的 LDH 并不构成进行性疾病。

三. 在 HCG 或 AFP 持续升高的情况下出现新的或扩大的病变，即使 HCG 和 AFP 没有继续升高。

b.被认为不是以下定义的潜在治愈性 HDCT 或其他治愈性治疗方案的候选人或从中受益的患者： i. HDCT 肾功能不佳的患者。 二. 既往接受过 3 线或更多线化疗的患者，因为该患者群体历来未从 HDCT 中获益。

三. 晚期复发患者（上次治疗后复发 > 2 年），因为该患者群体历来未受益于 HDCT。

四.干细胞收集不足的患者无法继续进行 HDCT。 v. 患有严重的医学或社会心理合并症的患者被治疗研究者认为是 HDCT 的禁忌症。

注：没有允许的既往治疗的最大次数 既往治疗后的“进展”定义为以下任何一项：手术。 对于肿瘤标志物升高作为 AFP <30 或 HCG <15 的唯一疾病进展证据的患者，应排除这些标志物水平升高的其他原因。 （例如，睾丸激素抑制 LH 导致的性腺机能减退、肝炎、吸食大麻）。

• 只要患者已经完成脑转移治疗，不再需要皮质类固醇并且没有症状，就允许脑转移患者参加研究。 有神经系统症状的受试者应接受头部 CT 扫描或脑部 MRI 以排除脑转移，具体由主治医师决定。
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 0-2

• 足够的正常器官和骨髓功能定义如下：

  • 血红蛋白 ≥ 9.0 克/分升
  • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1.0 x 109/L（> 1000/mm3）
  • 血小板计数 ≥ 100 x 109/L（>100,000/mm3）
  • 血清胆红素≤ 1.5 x 机构正常上限 (ULN)（≤ 3 x 机构 ULN 患有吉尔伯特综合征）
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2.5 x 机构 ULN，除非存在肝转移，在这种情况下必须 ≤ 5x ULN
  • 通过 Cockcroft-Gault 公式（Cockcroft 和 Gault 1976）或通过 24 小时尿液收集测定肌酐清除率计算的肌酐清除率 >30 mL/min

• 女性绝经前患者的绝经后状态或尿液或血清妊娠试验阴性的证据。 如果女性在没有其他医疗原因的情况下闭经 12 个月，则将被视为绝经后。 以下年龄特定要求适用。

  • 50 岁以下的女性如果在停止外源性激素治疗后闭经 12 个月或更长时间，并且如果她们的黄体生成素和促卵泡激素水平处于该机构的绝经后范围或接受过绝育手术（双侧卵巢切除术或子宫切除术）。
  • 如果停止所有外源性激素治疗后闭经 12 个月或更长时间，女性 >/= 50 岁将被视为绝经后，最后一次月经 > 1 年前有放射诱发的绝经，化疗引起的绝经最后一次月经 > 1 年之前，或接受过绝育手术（双侧卵巢切除术、双侧输卵管切除术或子宫切除术）。
• 阳性血清妊娠试验必须由盆腔超声证实，因为一些 NSGCT 可能分泌 β-hCG 并导致假阳性妊娠。 除非主治医生认为有必要，否则每个周期都不需要重复盆腔超声检查。

• 具有生殖潜力的女性患者，定义为非手术绝育（即双侧输卵管结扎术、双侧卵巢切除术或全子宫切除术）或绝经后（定义见上文）和未绝育的男性，他们与具有生育能力的女性伴侣发生性行为潜在的必须愿意遵守以下限制：

  • 与未绝育男性伴侣发生性行为的育龄女性必须同意使用至少一种高效避孕方法，从筛选时起到末次服用 durvalumab + tremelimumab 联合疗法后 180 天或筛选后 90 天durvalumab 单一疗法的最后一剂。 在此之后停止节育应与负责的医生讨论。 定期禁欲、节律法和戒断法是不可接受的节育方法。 强烈建议女性患者的未绝育男性伴侣在此期间必须使用男用避孕套加杀精子剂 在药物治疗的整个持续时间和药物清除期间不进行性活动是可接受的做法。
  • 与有生育潜力的女性伴侣发生性行为的未绝育男性必须使用男用避孕套加杀精子剂，从筛查到接受最后一剂 durvalumab + tremelimumab 联合治疗后 180 天或接受最后一剂 durvalumab 后 90 天单一疗法。 定期禁欲、节律法和戒断法是不可接受的节育方法。 不从事性活动是一种可接受的做法。 在此期间，男性患者应避免捐精。 强烈建议男性患者的女性伴侣（有生育能力）在此期间也使用高效的避孕方法。
• 受试者愿意并能够在研究期间遵守协议，包括接受治疗和安排的访问和检查，包括跟进。

排除标准：

• 参与研究的计划和/或实施（适用于阿斯利康员工和/或研究地点的员工）
• 以前参加本研究
• 在过去 14 天内参与过另一项临床研究
• 使用 Fredericia 校正从 3 个心电图 (ECG) 计算得出的心率 (QTc) ≥ 470 ms 校正后的平均 QT 间期
• 任何先前使用 PD-1 或​​ PD-L1 抑制剂治疗，包括 durvalumab 或抗 CTLA-4，包括 tremelimumab
• 接受最后一剂抗癌治疗（化疗、免疫治疗、内分泌治疗、靶向治疗、生物治疗、肿瘤栓塞、单克隆抗体、其他研究药物）在研究药物首次给药前 ≤ 14 天
• 在开始研究治疗后 28 天内进行过大手术。 活检或血管通路放置等小手术没有最短时间要求。
• 研究治疗开始后 14 天内的放射治疗

• 在首次服用 durvalumab 或 tremelimumab 之前的 28 天内，当前或之前使用过免疫抑制药物。 以下是此标准的例外情况：

  • 鼻内、吸入、局部类固醇或局部类固醇注射（例如，关节内注射）
  • 生理剂量的全身性皮质类固醇不超过 10 毫克/天泼尼松或其等效物
  • 类固醇作为超敏反应的术前用药（例如 CT 扫描术前用药）
  • 根据主要研究者的判断（例如，慢性阻塞性肺病、辐射、恶心等），针对不同适应症临时使用类固醇
• 先前抗癌治疗的任何未解决的毒性（> CTCAE 2 级）。 可能包括具有无法合理预期会因研究产品而加剧的不可逆毒性的受试者（例如，脱发、听力损失、周围神经病变）。
• 通过影像学或活检发现肺纤维化病史（包括继发于博来霉素）、需要类固醇≥ 3 周的肺炎（包括药物引起的）、机化性肺炎（即闭塞性细支气管炎、隐源性机化性肺炎等），或筛选时活动性肺炎的证据具有相关症状的胸部计算机断层扫描 (CT)。

• 活动性或既往记录的自身免疫性疾病或炎症性疾病（包括炎症性肠病 [例如，结肠炎或克罗恩病]、憩室炎、乳糜泻、系统性红斑狼疮、结节病综合征或 Wegener 综合征（肉芽肿病伴多血管炎、Graves 病、类风湿性关节炎、垂体炎、葡萄膜炎等))。 以下是此标准的例外情况：

  • 白斑或脱发患者
  • 甲状腺功能减退症患者（例如桥本综合征后）激素替代治疗稳定
  • 任何不需要全身治疗的慢性皮肤病
  • 在过去 5 年内没有活动性自身免疫性疾病的患者可以包括在内，但必须在咨询研究医生后
  • 憩室病患者
  • 仅靠饮食控制的乳糜泻患者
• 原发性免疫缺陷病史
• 同种异体器官移植史
• 对 durvalumab、tremelimumab 或任何赋形剂过敏史
• 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不受控制的高血压、不稳定型心绞痛、心律失常、活动性消化性溃疡病或胃炎、活动性出血素质、急性或慢性乙型肝炎的证据、丙型肝炎或人类免疫缺陷病毒 (HIV)，或精神疾病/社交情况会限制对研究要求的遵守或损害受试者提供书面知情同意书的能力
• 活动性感染，包括结核病（临床评估包括临床病史、体格检查和影像学检查结果，以及根据当地实践进行的结核病检测）、乙型肝炎（已知 HBV 表面抗原 (HBsAg) 结果阳性）、丙型肝炎或人类免疫缺陷病毒（阳性 HIV 1/2 抗体）。 具有过去或已解决的 HBV 感染（定义为存在乙型肝炎核心抗体 [抗-HBc] 且不存在 HBsAg）的患者符合条件。 只有当聚合酶链反应对 HCV RNA 呈阴性时，丙型肝炎 (HCV) 抗体呈阳性的患者才有资格参加。
• 先前临床诊断结核病的已知病史
• 软脑膜癌病史
• 在进入研究前 30 天内或在接受 durvalumab 或 tremelimumab 后 30 天内接受过减毒活疫苗接种。 允许使用灭活疫苗，例如注射用流感疫苗。
• 研究者认为会干扰研究治疗的评估或患者安全或研究结果的解释的任何情况
• 在第 1 周期第 1 天之前的 5 年内研究的疾病以外的恶性肿瘤，转移或死亡风险可忽略不计且具有预期治愈结果的肿瘤除外（例如经过充分治疗的宫颈原位癌、基底癌或鳞状细胞皮肤癌、以治愈为目的手术治疗的局限性前列腺癌，或以治愈为目的以手术治疗的原位导管癌）或根据护理标准进行主动监测（例如 格里森评分 6 和前列腺特异性抗原 (PSA) 10 mg/mL 等的前列腺癌）。
• 患者应同意在参与本研究期间或在最后一次输注 durvalumab 或 tremelimumab 后至少 90 天内不献血
• 怀孕或哺乳的女性患者