Оценка иммунотерапии дуравалумабом (MEDI4736) с тремелимумабом при рецидивирующих/резистентных опухолях зародышевых клеток

Критерии включения:

• Возраст ≥ 18 лет на момент информированного согласия
• Масса тела > 30 кг
• Гистологически подтвержденный диагноз GCT (несеминома или семинома у мужчин; недисгерминомы, дисгерминомы или герминомы у женщин или пациентов с GCT шишковидной железы) при MSKCC любой первичной локализации (включая GCT у женщин и внутричерепной GCT).
• Доказательства поддающегося измерению заболевания либо по RECIST 1.1, либо повышение сывороточных онкомаркеров (АФП > 15 нг/мл или ХГЧ > 2,2 мМЕ/мл).

• Пациенты должны иметь прогрессирование после по крайней мере одной предшествующей системной терапии для GCT и соответствовать одному из следующих критериев:

  а. Пациенты с признаками прогрессирующего или рецидивирующего GCT после прогрессирования до лечения высокодозной химиотерапией (HDCT), определяемые как отвечающие хотя бы одному из следующих критериев: i. Биопсия опухоли новых или растущих или нерезектабельных поражений, демонстрирующих жизнеспособный GCT. В случае неполной грубой резекции, когда обнаружен жизнеспособный GCT, пациенты будут считаться подходящими для этого исследования.

II. Последовательно повышенные сывороточные опухолевые маркеры (ХГЧ или АФП), которые увеличиваются. Повышение уровня ЛДГ само по себе не является прогрессирующим заболеванием.

III. Развитие новых или увеличивающихся поражений на фоне постоянно повышенного ХГЧ или АФП, даже если ХГЧ и АФП не продолжают повышаться.

б. Пациенты, которые, как считается, не являются кандидатами или не получают пользы от потенциально излечивающей HDCT или других вариантов лечебного лечения, определяемых следующим образом: i. Пациенты с недостаточной функцией почек для HDCT. II. Пациенты, которые ранее прошли 3 или более линий химиотерапии, так как эта популяция пациентов исторически не получала пользы от HDCT.

III. Пациенты с поздним рецидивом (рецидив > 2 лет после последней терапии), так как эта популяция пациентов исторически не получала пользы от HDCT.

IV. Пациент с недостаточным набором стволовых клеток для продолжения HDCT. v. Пациенты со значительными сопутствующими медицинскими или психосоциальными заболеваниями, которые, по мнению лечащего исследователя, являются противопоказанием к HDCT.

ПРИМЕЧАНИЕ. Максимальное количество предшествующих процедур не разрешено. «Прогрессирование» после предшествующей терапии определяется как любое из следующего: ПРИМЕЧАНИЕ. Пациенты с клинически растущей «тератомой» (нормальное снижение опухолевых маркеров и рентгенографическое или клиническое прогрессирование) должны быть рассмотрены для операция. У пациентов с повышением уровня опухолевых маркеров в качестве единственного признака прогрессирования заболевания, когда уровень АФП <30 или уровень ХГЧ <15, следует исключить альтернативные причины повышения уровня этих маркеров. (например, гипогонадизм из-за подавления тестостероном ЛГ, гепатита, употребления марихуаны).

• Пациенты с метастазами в головной мозг допускаются к исследованию, если пациенты завершили лечение метастазов в головной мозг, больше не нуждаются в кортикостероидах и не имеют симптомов. Субъекты с неврологическими симптомами должны пройти КТ головы или МРТ головного мозга, чтобы исключить метастазы в головной мозг, по усмотрению лечащего врача.
• Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG), статус эффективности 0-2

• Адекватная нормальная функция органов и костного мозга, как определено ниже:

  • Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл
  • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,0 x 109/л (> 1000 на мм3)
  • Количество тромбоцитов ≥ 100 x 109/л (>100 000 на мм3)
  • Билирубин в сыворотке ≤ 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) учреждения (≤ 3 x ВГН учреждения у пациентов с синдромом Жильбера)
  • АСТ (SGOT)/АЛТ (SGPT) ≤ 2,5 x ВГН учреждения, если нет метастазов в печени, и в этом случае он должен быть ≤ 5 x ULN
  • Расчетный клиренс креатинина > 30 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта (Cockcroft and Gault, 1976) или путем сбора суточной мочи для определения клиренса креатинина.

• Доказательства постменопаузального статуса или отрицательный тест мочи или сыворотки на беременность для женщин в пременопаузе. Женщины будут считаться постменопаузальными, если у них была аменорея в течение 12 месяцев без альтернативной медицинской причины. Применяются следующие возрастные требования.

  • Женщины в возрасте < 50 лет считаются находящимися в постменопаузе, если у них наблюдается аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения экзогенного гормонального лечения и если их уровни лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона находятся в постменопаузальном диапазоне для учреждения или проведена хирургическая стерилизация (двусторонняя овариэктомия или гистерэктомия).
  • Женщины >/= 50 лет будут считаться постменопаузальными, если у них была аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения всех экзогенных гормональных препаратов, у них была радиационно-индуцированная менопауза с последними менструациями > 1 года назад, у них была менопауза, вызванная химиотерапией. с последними менструациями >1 года назад или подверглись хирургической стерилизации (двусторонняя овариэктомия, двусторонняя сальпингэктомия или гистерэктомия).
• Положительный сывороточный тест на беременность должен быть подтвержден УЗИ малого таза, поскольку некоторые NSGCT могут секретировать бета-ХГЧ и вызывать ложноположительную беременность. УЗИ малого таза не нужно повторять в каждом цикле, если только лечащий врач не сочтет это необходимым.

• Пациенты женского пола с репродуктивным потенциалом, определяемые как нехирургически стерильные (т. е. двусторонняя перевязка маточных труб, двусторонняя овариэктомия или полная гистерэктомия) или в постменопаузе (см. потенциал должен быть готов придерживаться следующих ограничений:

  • Женщины детородного возраста, ведущие половую жизнь с нестерилизованным партнером-мужчиной, должны дать согласие на использование как минимум 1 высокоэффективного метода контрацепции с момента скрининга до 180 дней после последней дозы комбинированной терапии дурвалумаб + тремелимумаб или 90 дней после последняя доза монотерапии дурвалумабом. Прекращение контроля над рождаемостью после этого момента следует обсудить с ответственным врачом. Периодическое воздержание, метод ритма и метод отмены не являются приемлемыми методами контроля над рождаемостью. Настоятельно рекомендуется, чтобы нестерилизованные партнеры-мужчины пациентки в течение всего этого периода использовали мужской презерватив и спермицид. Отказ от сексуальной активности в течение всего периода медикаментозного лечения и периода вымывания препарата является приемлемой практикой.
  • Нестерилизованные мужчины, ведущие половую жизнь с партнершей детородного возраста, должны использовать мужской презерватив и спермицид с момента скрининга в течение 180 дней после получения последней дозы комбинированной терапии дурвалумаб + тремелимумаб или 90 дней после получения последней дозы дурвалумаба. монотерапия. Периодическое воздержание, метод ритма и метод отмены не являются приемлемыми методами контроля над рождаемостью. Отказ от сексуальной активности является приемлемой практикой. Пациенты мужского пола должны воздерживаться от донорства спермы в течение всего этого периода. Женщинам-партнерам (детородным) пациентов-мужчин настоятельно рекомендуется также использовать высокоэффективный метод контрацепции в течение всего этого периода.
• Субъект желает и может соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая прохождение лечения, запланированные визиты и осмотры, включая последующее наблюдение.

Критерий исключения:

• Участие в планировании и/или проведении исследования (относится как к персоналу «АстраЗенека», так и к персоналу в исследовательском центре)
• Предыдущая регистрация в настоящем исследовании
• Участие в другом клиническом исследовании с исследуемым продуктом в течение последних 14 дней
• Средний интервал QT с поправкой на частоту сердечных сокращений (QTc) ≥ 470 мс, рассчитанный по 3 электрокардиограммам (ЭКГ) с использованием поправки Фредерисии
• Любое предшествующее лечение ингибитором PD-1 или PD-L1, включая дурвалумаб или анти-CTLA-4, включая тремелимумаб.
• Получение последней дозы противораковой терапии (химиотерапия, иммунотерапия, эндокринная терапия, таргетная терапия, биологическая терапия, эмболизация опухоли, моноклональные антитела, другой исследуемый агент) ≤ 14 дней до первой дозы исследуемого препарата
• Серьезная операция в течение 28 дней после начала исследуемого лечения. Для небольших процедур, таких как биопсия или установка сосудистого доступа, не требуется минимального времени.
• Облучение в течение 14 дней после начала исследуемого лечения

• Текущее или предшествующее использование иммунодепрессантов в течение 28 дней до первой дозы дурвалумаба или тремелимумаба. Исключениями из этого критерия являются:

  • Интраназальные, ингаляционные, местные стероиды или местные инъекции стероидов (например, внутрисуставная инъекция)
  • Системные кортикостероиды в физиологических дозах, не превышающих 10 мг/сут преднизолона или его эквивалента
  • Стероиды в качестве премедикации при реакциях гиперчувствительности (например, премедикация при КТ)
  • Временный период приема стероидов по различным показаниям, на усмотрение главного исследователя (например, хроническая обструктивная болезнь легких, лучевая терапия, тошнота и т. д.)
• Любая нерешенная токсичность (> CTCAE степени 2) от предыдущей противораковой терапии. Могут быть включены субъекты с необратимой токсичностью, усугубление которой при приеме исследуемого продукта не обосновано (например, алопеция, потеря слуха, периферическая невропатия).
• Легочный фиброз в анамнезе по данным визуализации или биопсии (в том числе вторичный по отношению к блеомицину), пневмонит (включая медикаментозный), требующий стероидов ≥ 3 недель, организующаяся пневмония (например, облитерирующий бронхиолит, криптогенная организующаяся пневмония и т. д.) или признаки активного пневмонита при скрининге компьютерная томография грудной клетки (КТ) с сопутствующими симптомами.

• Активные или ранее подтвержденные аутоиммунные или воспалительные заболевания (включая воспалительное заболевание кишечника [например, колит или болезнь Крона], дивертикулит, целиакию, системную красную волчанку, синдром саркоидоза или синдром Вегенера (гранулематоз с полиангиитом, болезнь Грейвса, ревматоидный артрит, гипофизит) , увеит и др.)). Исключениями из этого критерия являются:

  • Пациенты с витилиго или алопецией
  • Пациенты с гипотиреозом (например, после синдрома Хашимото), стабильные после заместительной гормональной терапии.
  • Любое хроническое заболевание кожи, не требующее системной терапии.
  • Пациенты без активного аутоиммунного заболевания за последние 5 лет могут быть включены, но только после консультации с врачом-исследователем.
  • Больные дивертикулезом
  • Пациенты с глютеновой болезнью, контролируемой только диетой
• История первичного иммунодефицита
• История аллогенной трансплантации органов
• Гиперчувствительность к дурвалумабу, тремелимумабу или любому вспомогательному веществу в анамнезе.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, неконтролируемую гипертензию, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, активную язвенную болезнь или гастрит, активные геморрагические диатезы, признаки острого или хронического гепатита В. , гепатит С или вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования или ставят под угрозу способность субъекта дать письменное информированное согласие
• Активная инфекция, включая туберкулез (клиническая оценка, включающая анамнез, физикальное обследование и рентгенографические данные, а также тестирование на туберкулез в соответствии с местной практикой), гепатит В (известный положительный результат на поверхностный антиген ВГВ (HBsAg)), гепатит С или вирус иммунодефицита человека ( положительные антитела к ВИЧ 1/2). Пациенты с перенесенной или разрешенной инфекцией ВГВ (определяемой как наличие ядерных антител против гепатита В [анти-HBc] и отсутствие HBsAg) имеют право на участие. Пациенты с положительным результатом на антитела к гепатиту С (ВГС) имеют право на участие в исследовании только в том случае, если полимеразная цепная реакция дает отрицательный результат на РНК ВГС.
• Известная история предыдущего клинического диагноза туберкулеза
• История лептоменингеального карциноматоза
• Получение живой аттенуированной вакцины в течение 30 дней до включения в исследование или в течение 30 дней после получения дурвалумаба или тремелимумаба. Разрешены инактивированные вакцины, такие как инъекционная вакцина против гриппа.
• Любое состояние, которое, по мнению исследователя, может помешать оценке исследуемого лечения или интерпретации безопасности пациента или результатов исследования.
• Злокачественные новообразования, отличные от изучаемого заболевания, в течение 5 лет до цикла 1, день 1, за исключением случаев с незначительным риском метастазирования или смерти и с ожидаемым исходом излечения (например, адекватно леченная карцинома in situ шейки матки, базальная или плоскоклеточный рак кожи, локализованный рак предстательной железы, пролеченный хирургическим путем с лечебной целью, или протоковая карцинома in situ, пролеченная хирургическим путем с лечебной целью) или находящиеся под активным наблюдением в соответствии со стандартом лечения (например, рак предстательной железы с оценкой по шкале Глисона 6 и простат-специфическим антигеном (ПСА) 10 мг/мл и т. д.).
• Пациенты должны согласиться не сдавать кровь во время участия в этом исследовании или в течение как минимум 90 дней после последней инфузии дурвалумаба или тремелимумаба.
• Пациенты женского пола, которые беременны или кормят грудью