Evaluatie van immuuntherapie, Duravalumab (MEDI4736) met tremelimumab voor recidiverende/refractaire kiemceltumoren

Inclusiecriteria:

• Leeftijd ≥ 18 jaar op het moment van geïnformeerde toestemming
• Lichaamsgewicht > 30 kg
• Histologisch bevestigde diagnose van GCT (nonseminoom of seminoom bij mannen; niet-dysgerminomen, dysgerminomen of germinomen bij vrouwen of patiënten met GCT van de pijnappelklier) bij MSKCC van elke primaire locatie (inclusief vrouwelijke GCT en intracraniale GCT).
• Bewijs van meetbare ziekte door RECIST 1.1 of verhoging van serumtumormarkers (AFP > 15 ng/ml of HCG > 2,2 mIU/ml).

• Patiënten moeten vooruitgang hebben geboekt na ten minste één eerdere systemische therapie voor GCT en aan een van de volgende criteria voldoen:

  a. Patiënten met bewijs van progressieve of recidiverende GCT na progressie voorafgaande behandeling met hoge dosis chemotherapie (HDCT), gedefinieerd als het voldoen aan ten minste een van de volgende criteria: i. Tumorbiopsie van nieuwe of groeiende of niet-reseceerbare laesies die levensvatbare GCT aantonen. In het geval van een onvolledige grove resectie waarbij levensvatbare GCT wordt gevonden, komen patiënten in aanmerking voor dit onderzoek.

ii. Opeenvolgende verhoogde serumtumormarkers (HCG of AFP) die toenemen. Verhoging van een verhoogde LDH alleen vormt geen progressieve ziekte.

iii. Ontwikkeling van nieuwe of groter wordende laesies in de setting van aanhoudend verhoogde HCG of AFP, zelfs als de HCG en AFP niet blijven stijgen.

b. Patiënten waarvan wordt aangenomen dat ze geen kandidaat zijn voor of baat hebben bij potentieel curatieve HDCT of andere curatieve behandelingsopties die als volgt worden gedefinieerd: i. Patiënten met onvoldoende nierfunctie voor HDCT. ii. Patiënten die 3 of meer lijnen chemotherapie hebben gehad, aangezien deze patiëntenpopulatie in het verleden geen baat heeft gehad bij HDCT.

iii. Patiënten met een late terugval (terugval > 2 jaar na de laatste therapie), aangezien deze patiëntenpopulatie in het verleden geen baat heeft gehad bij HDCT.

iv. Patiënt met onvoldoende stamcelverzameling om verder te gaan met HDCT. v. Patiënten met significante medische of psychosociale comorbiditeiten die door de behandelend onderzoeker als een contra-indicatie voor HDCT worden beschouwd.

OPMERKING: Er is geen maximum aantal eerdere behandelingen toegestaan. "Progressie" na eerdere therapie wordt gedefinieerd als een van de volgende: OPMERKING: Patiënten met klinisch groeiend "teratoom" (normaal afnemende tumormarkers en radiografische of klinische progressie) moeten worden overwogen chirurgie. Bij patiënten met stijgende tumormarkers als hun enige bewijs van ziekteprogressie waarbij AFP <30 of HCG <15 is, moeten alternatieve oorzaken van verhoogde niveaus van deze markers worden uitgesloten. (bijv. hypogonadisme door testosterononderdrukking van LH, hepatitis, gebruik van marihuana).

• Patiënten met hersenmetastasen worden toegelaten tot het onderzoek zolang de patiënten hun behandeling voor hersenmetastasen hebben voltooid, geen corticosteroïden meer nodig hebben en asymptomatisch zijn. Patiënten met neurologische symptomen moeten een CT-scan van het hoofd of een MRI van de hersenen ondergaan om hersenmetastasen uit te sluiten, ter beoordeling van de behandelend arts.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0-2

• Adequate normale orgaan- en beenmergfunctie zoals hieronder gedefinieerd:

  • Hemoglobine ≥ 9,0 g/dl
  • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,0 x 109/L (> 1000 per mm3)
  • Aantal bloedplaatjes ≥ 100 x 109/L (>100.000 per mm3)
  • Serumbilirubine ≤ 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN) (≤ 3 x institutionele ULN bij patiënten met het syndroom van Gilbert)
  • ASAT (SGOT)/ALAT (SGPT) ≤ 2,5 x institutionele ULN tenzij levermetastasen aanwezig zijn, in welk geval het ≤ 5x ULN moet zijn
  • Berekende creatinineklaring >30 ml/min volgens de formule van Cockcroft-Gault (Cockcroft en Gault 1976) of door 24-uurs urineverzameling voor bepaling van de creatinineklaring

• Bewijs van postmenopauzale status of negatieve urine- of serumzwangerschapstest voor vrouwelijke premenopauzale patiënten. Vrouwen worden als postmenopauzaal beschouwd als ze gedurende 12 maanden amenorroïsch zijn geweest zonder alternatieve medische oorzaak. De volgende leeftijdsspecifieke eisen zijn van toepassing.

  • Vrouwen jonger dan 50 jaar worden als postmenopauzaal beschouwd als ze gedurende 12 maanden of langer amenorroe zijn geweest na stopzetting van de exogene hormonale behandeling en als ze luteïniserend hormoon- en follikelstimulerend hormoonspiegels hebben in het postmenopauzale bereik voor de instelling of chirurgische sterilisatie heeft ondergaan (bilaterale ovariëctomie of hysterectomie).
  • Vrouwen >/= 50 jaar oud zouden als postmenopauzaal worden beschouwd als ze gedurende 12 maanden of langer amenorroe zijn geweest na stopzetting van alle exogene hormonale behandelingen, een door straling geïnduceerde menopauze hebben gehad met de laatste menstruatie > 1 jaar geleden, een door chemotherapie geïnduceerde menopauze hebben gehad met laatste menstruatie >1 jaar geleden, of chirurgische sterilisatie heeft ondergaan (bilaterale ovariëctomie, bilaterale salpingectomie of hysterectomie).
• Een positieve serumzwangerschapstest moet worden bevestigd door een bekkenonderzoek, aangezien sommige NSGCT's bèta-hCG kunnen afscheiden en een vals-positieve zwangerschap kunnen veroorzaken. Een bekken-Us hoeft niet bij elke cyclus te worden herhaald, tenzij de behandelend arts dit noodzakelijk acht.

• Vrouwelijke patiënten met voortplantingsvermogen, gedefinieerd als niet-chirurgisch steriel (d.w.z. bilaterale tubaligatie, bilaterale ovariëctomie of volledige hysterectomie) of postmenopauzale (zie hierboven voor definitie) en niet-gesteriliseerde mannen die seksueel actief zijn met een vrouwelijke partner van reproductieve potentieel moet bereid zijn zich te houden aan de volgende beperkingen:

  • Vrouwen die zwanger kunnen worden en seksueel actief zijn met een niet-gesteriliseerde mannelijke partner, moeten ermee instemmen om ten minste 1 zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken vanaf het moment van screening tot 180 dagen na de laatste dosis durvalumab + tremelimumab combinatietherapie of 90 dagen na de laatste dosis durvalumab als monotherapie. Stopzetting van anticonceptie na dit punt moet worden besproken met een verantwoordelijke arts. Periodieke onthouding, de ritmemethode en de ontwenningsmethode zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden. Het wordt ten zeerste aanbevolen dat niet-gesteriliseerde mannelijke partners van een vrouwelijke patiënt tijdens deze periode een mannelijk condoom plus zaaddodend middel moeten gebruiken. Het is een acceptabel gebruik om gedurende de totale duur van de medicamenteuze behandeling en de uitspoelingsperiode geen seksuele activiteit uit te oefenen.
  • Niet-gesteriliseerde mannen die seksueel actief zijn met een vrouwelijke partner die zwanger kan worden, moeten een mannelijk condoom plus zaaddodend middel gebruiken vanaf de screening tot en met 180 dagen na ontvangst van de laatste dosis durvalumab + tremelimumab combinatietherapie of 90 dagen na ontvangst van de laatste dosis durvalumab monotherapie. Periodieke onthouding, de ritmemethode en de ontwenningsmethode zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden. Niet deelnemen aan seksuele activiteit is een acceptabele praktijk. Mannelijke patiënten dienen gedurende deze periode af te zien van spermadonatie. Het wordt sterk aanbevolen dat vrouwelijke partners (in de vruchtbare leeftijd) van mannelijke patiënten gedurende deze periode ook een zeer effectieve anticonceptiemethode gebruiken.
• De proefpersoon is bereid en in staat om zich aan het protocol te houden voor de duur van het onderzoek, inclusief het ondergaan van een behandeling en geplande bezoeken en onderzoeken, inclusief follow-up.

Uitsluitingscriteria:

• Betrokkenheid bij de planning en/of uitvoering van het onderzoek (geldt zowel voor AstraZeneca-personeel als voor personeel op de onderzoekslocatie)
• Eerdere inschrijving in de huidige studie
• Deelname aan een ander klinisch onderzoek met een onderzoeksproduct gedurende de afgelopen 14 dagen
• Gemiddeld QT-interval gecorrigeerd voor hartslag (QTc) ≥ 470 ms berekend op basis van 3 elektrocardiogrammen (ECG's) met behulp van Fredericia's correctie
• Elke eerdere behandeling met een PD-1- of PD-L1-remmer, inclusief durvalumab of een anti-CTLA-4, inclusief tremelimumab
• Ontvangst van de laatste dosis antikankertherapie (chemotherapie, immunotherapie, endocriene therapie, gerichte therapie, biologische therapie, tumorembolisatie, monoklonale antilichamen, ander onderzoeksmiddel) ≤ 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
• Grote operatie binnen 28 dagen na aanvang van de studiebehandeling. Er is geen minimale tijdsvereiste voor kleine procedures zoals biopsie of plaatsing van een vasculaire toegang.
• Bestraling binnen 14 dagen na aanvang van de studiebehandeling

• Huidig ​​of eerder gebruik van immunosuppressiva binnen 28 dagen vóór de eerste dosis durvalumab of tremelimumab. Uitzonderingen op dit criterium zijn:

  • Intranasale, geïnhaleerde, lokale steroïden of lokale steroïde-injecties (bijv. intra-articulaire injectie)
  • Systemische corticosteroïden in fysiologische doses van niet meer dan 10 mg/dag prednison of het equivalent daarvan
  • Steroïden als premedicatie voor overgevoeligheidsreacties (bijv. CT-scan premedicatie)
  • Een tijdelijke periode van steroïden voor verschillende indicaties, ter beoordeling van de hoofdonderzoeker (bijv. chronische obstructieve longziekte, bestraling, misselijkheid, enz.)
• Elke onopgeloste toxiciteit (>CTCAE graad 2) van eerdere antikankertherapie. Proefpersonen met onomkeerbare toxiciteit waarvan redelijkerwijs niet wordt verwacht dat ze door het onderzoeksproduct worden verergerd, kunnen worden opgenomen (bijv. alopecia, gehoorverlies, perifere neuropathie).
• Geschiedenis van longfibrose door beeldvorming of biopsie (waaronder secundair aan bleomycine), pneumonitis (waaronder geneesmiddelgeïnduceerd) waarvoor steroïden ≥ 3 weken nodig zijn, organiserende pneumonie (d.w.z. bronchiolitis obliterans, cryptogene organiserende pneumonie, enz.), of bewijs van actieve pneumonitis bij screening borst computertomografie (CT) scan met bijbehorende symptomen.

• Actieve of eerdere gedocumenteerde auto-immuun- of ontstekingsaandoeningen (waaronder inflammatoire darmziekte [bijv. Colitis of de ziekte van Crohn], diverticulitis, coeliakie, systemische lupus erythematosus, sarcoïdosesyndroom of syndroom van Wegener (granulomatose met polyangiitis, ziekte van Graves, reumatoïde artritis, hypofysitis , uveïtis, enz.)). Uitzonderingen op dit criterium zijn:

  • Patiënten met vitiligo of alopecia
  • Patiënten met hypothyreoïdie (bijv. na Hashimoto-syndroom) stabiel op hormoonvervanging
  • Elke chronische huidaandoening waarvoor geen systemische therapie nodig is
  • Patiënten zonder actieve auto-immuunziekte in de afgelopen 5 jaar kunnen worden opgenomen, maar alleen na overleg met de onderzoeksarts
  • Patiënten met diverticulose
  • Patiënten met coeliakie onder controle met alleen een dieet
• Geschiedenis van primaire immunodeficiëntie
• Geschiedenis van allogene orgaantransplantatie
• Voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor durvalumab, tremelimumab of een van de hulpstoffen
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, ongecontroleerde hypertensie, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen, actieve maagzweerziekte of gastritis, actieve bloedingsdiathesen, tekenen van acute of chronische hepatitis B , hepatitis C of humaan immunodeficiëntievirus (HIV), of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken of het vermogen van de proefpersoon om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven in gevaar zouden brengen
• Actieve infectie waaronder tuberculose (klinische evaluatie die klinische geschiedenis, lichamelijk onderzoek en radiografische bevindingen omvat, en tbc-testen in overeenstemming met de lokale praktijk), hepatitis B (bekend positief HBV-oppervlakte-antigeen (HBsAg) resultaat), hepatitis C of humaan immunodeficiëntievirus ( positieve hiv 1/2 antistoffen). Patiënten met een eerdere of verdwenen HBV-infectie (gedefinieerd als de aanwezigheid van hepatitis B-kernantilichaam [anti-HBc] en afwezigheid van HBsAg) komen in aanmerking. Patiënten die positief zijn voor hepatitis C (HCV)-antilichamen komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie negatief is voor HCV-RNA.
• Bekende geschiedenis van eerdere klinische diagnose van tuberculose
• Geschiedenis van leptomeningeale carcinomatose
• Ontvangst van levende verzwakte vaccinatie binnen 30 dagen voorafgaand aan deelname aan de studie of binnen 30 dagen na ontvangst van durvalumab of tremelimumab. Geïnactiveerde vaccins, zoals het injecteerbare griepvaccin, zijn toegestaan.
• Elke aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, de evaluatie van de onderzoeksbehandeling of de interpretatie van patiëntveiligheid of onderzoeksresultaten zou verstoren
• Andere maligniteiten dan de bestudeerde ziekte binnen 5 jaar voorafgaand aan cyclus 1, dag 1, met uitzondering van die met een verwaarloosbaar risico op metastase of overlijden en met een verwacht curatief resultaat (zoals adequaat behandeld carcinoom in situ van de cervix, basaal of plaveiselcelkanker, gelokaliseerde prostaatkanker chirurgisch behandeld met curatieve intentie, of ductaal carcinoom in situ chirurgisch behandeld met curatieve intentie) of onder actief toezicht staan ​​volgens de standaardbehandeling (bijv. prostaatkanker met Gleason-score 6 en prostaatspecifiek antigeen (PSA) 10 mg/ml, enz.).
• Patiënten dienen ermee in te stemmen geen bloed te doneren tijdens deelname aan dit onderzoek of gedurende ten minste 90 dagen na de laatste infusie van durvalumab of tremelimumab
• Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven