Avaliando imunoterapia, Duravalumabe (MEDI4736) com Tremelimumabe para tumores de células germinativas recidivantes/refratários

Critério de inclusão:

• Idade ≥ 18 anos no momento do consentimento informado
• Peso corporal > 30 kg
• Diagnóstico confirmado histologicamente de GCT (não seminoma ou seminoma em homens; não disgerminomas, disgerminomas ou germinomas em mulheres ou pacientes com GCT da glândula pineal) em MSKCC de qualquer local primário (inclui GCT feminino e GCT intracraniano).
• Evidência de doença mensurável por RECIST 1.1 ou elevação de marcadores tumorais séricos (AFP > 15 ng/mL ou HCG > 2,2 mIU/ml).

• Os pacientes devem ter progredido após pelo menos uma terapia sistêmica prévia para TCG e atender a um dos seguintes critérios:

  uma. Pacientes com evidência de TCG progressivo ou recorrente após progressão antes do tratamento com altas doses de quimioterapia (HDCT), definido como preenchendo pelo menos um dos seguintes critérios: i. Biópsia de tumor de lesões novas ou em crescimento ou irressecáveis ​​demonstrando GCT viável. No caso de uma ressecção macroscópica incompleta onde seja encontrado GCT viável, os pacientes serão considerados elegíveis para este estudo.

ii. Marcadores tumorais séricos elevados consecutivos (HCG ou AFP) que estão aumentando. O aumento de um LDH elevado por si só não constitui doença progressiva.

iii. Desenvolvimento de lesões novas ou crescentes no contexto de HCG ou AFP persistentemente elevados, mesmo que o HCG e a AFP não continuem a aumentar.

b. Pacientes considerados não candidatos ou que não se beneficiam de HDCT potencialmente curativa ou outras opções de tratamento curativo definidas a seguir: i. Pacientes com função renal inadequada para HDCT. ii. Pacientes que tiveram 3 ou mais linhas de quimioterapia anterior, pois essa população de pacientes historicamente não se beneficiou da HDCT.

iii. Pacientes com recaída tardia (recaída > 2 anos após a última terapia), pois esta população de pacientes historicamente não se beneficiou da HDCT.

4. Paciente com coleta inadequada de células-tronco para avançar com HDCT. v. Pacientes com comorbidades médicas ou psicossociais significativas que são consideradas uma contra-indicação para HDCT pelo investigador responsável.

OBSERVAÇÃO: Não há número máximo de tratamentos anteriores permitidos "Progressão" após terapia anterior é definida como qualquer um dos seguintes: OBSERVAÇÃO: Pacientes com "teratoma" clinicamente crescente (marcadores tumorais normais em declínio e progressão radiográfica ou clínica) devem ser considerados para cirurgia. Em pacientes com marcadores tumorais crescentes como sua única evidência de progressão da doença, onde AFP é <30 ou HCG é <15, causas alternativas de aumento dos níveis desses marcadores devem ser descartadas. (por exemplo, hipogonadismo por supressão de testosterona de LH, hepatite, uso de maconha).

• Os pacientes com metástases cerebrais são permitidos no estudo, desde que tenham concluído o tratamento para metástases cerebrais, não precisem mais de corticosteróides e sejam assintomáticos. Indivíduos com sintomas neurológicos devem ser submetidos a uma tomografia computadorizada da cabeça ou ressonância magnética do cérebro para excluir metástases cerebrais, a critério do médico assistente.
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-2

• Função normal adequada dos órgãos e da medula, conforme definido abaixo:

  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL
  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,0 x 109/L (> 1000 por mm3)
  • Contagem de plaquetas ≥ 100 x 109/L (>100.000 por mm3)
  • Bilirrubina sérica ≤ 1,5 x limite superior normal institucional (LSN) (≤ 3 x LSN institucional em pacientes com síndrome de Gilbert)
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x LSN institucional, a menos que haja metástases hepáticas, caso em que deve ser ≤ 5x LSN
  • Depuração de creatinina calculada > 30 mL/min pela fórmula de Cockcroft-Gault (Cockcroft e Gault 1976) ou por coleta de urina de 24 horas para determinação da depuração de creatinina

• Evidência de status pós-menopausa ou teste de gravidez urinário ou sérico negativo para pacientes do sexo feminino na pré-menopausa. As mulheres serão consideradas pós-menopáusicas se tiverem estado amenorréicas durante 12 meses sem uma causa médica alternativa. Os seguintes requisitos específicos de idade se aplicam.

  • Mulheres < 50 anos de idade seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas por 12 meses ou mais após a interrupção do tratamento hormonal exógeno e se tivessem níveis de hormônio luteinizante e hormônio folículo-estimulante na faixa pós-menopausa para a instituição ou submetidas à esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral ou histerectomia).
  • Mulheres >/= 50 anos de idade seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas por 12 meses ou mais após a interrupção de todos os tratamentos hormonais exógenos, tivessem menopausa induzida por radiação com última menstruação > 1 ano atrás, tivessem menopausa induzida por quimioterapia com última menstruação >1 ano atrás, ou submetida a esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral, salpingectomia bilateral ou histerectomia).
• Um teste de gravidez sérico positivo deve ser confirmado por um US pélvico, pois alguns NSGCT podem secretar beta-hCG e causar uma gravidez falso-positiva. Um US pélvico não precisa ser repetido a cada ciclo, a menos que o médico assistente considere necessário fazê-lo.

• Pacientes do sexo feminino com potencial reprodutivo, definidas como estéreis não cirúrgicas (ou seja, laqueadura bilateral, ooforectomia bilateral ou histerectomia completa) ou pós-menopausa (veja a definição acima) e homens não esterilizados que são sexualmente ativos com uma parceira de reprodução potencial deve estar disposto a aderir às seguintes restrições:

  • Mulheres com potencial para engravidar que são sexualmente ativas com um parceiro masculino não esterilizado devem concordar em usar pelo menos 1 método contraceptivo altamente eficaz desde o momento da triagem até 180 dias após a última dose da terapia combinada de durvalumabe + tremelimumabe ou 90 dias após a última dose de monoterapia com durvalumabe. A interrupção do controle de natalidade após esse ponto deve ser discutida com um médico responsável. A abstinência periódica, o método do ritmo e o método da abstinência não são métodos aceitáveis ​​de controle de natalidade. É altamente recomendável que os parceiros masculinos não esterilizados de uma paciente do sexo feminino usem preservativo masculino mais espermicida durante todo esse período.
  • Homens não esterilizados que são sexualmente ativos com uma parceira em idade fértil devem usar preservativo masculino mais espermicida desde a triagem até 180 dias após o recebimento da dose final da terapia combinada de durvalumabe + tremelimumabe ou 90 dias após o recebimento da dose final de durvalumabe monoterapia. A abstinência periódica, o método do ritmo e o método da abstinência não são métodos aceitáveis ​​de controle de natalidade. Não se envolver em atividade sexual é uma prática aceitável. Pacientes do sexo masculino devem abster-se de doar esperma durante esse período. É fortemente recomendado que as parceiras (com potencial para engravidar) de doentes do sexo masculino também utilizem um método de contraceção altamente eficaz durante este período.
• O sujeito está disposto e é capaz de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento e visitas e exames agendados, incluindo acompanhamento.

Critério de exclusão:

• Envolvimento no planejamento e/ou condução do estudo (aplica-se tanto à equipe da AstraZeneca quanto à equipe do local do estudo)
• Inscrição anterior no presente estudo
• Participação em outro estudo clínico com um produto experimental nos últimos 14 dias
• Intervalo QT médio corrigido para frequência cardíaca (QTc) ≥ 470 ms calculado a partir de 3 eletrocardiogramas (ECGs) usando a Correção de Fredericia
• Qualquer tratamento anterior com um inibidor de PD-1 ou PD-L1, incluindo durvalumabe ou um anti-CTLA-4, incluindo tremelimumabe
• Recebimento da última dose de terapia anticâncer (quimioterapia, imunoterapia, terapia endócrina, terapia direcionada, terapia biológica, embolização tumoral, anticorpos monoclonais, outro agente experimental) ≤ 14 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo
• Cirurgia de grande porte dentro de 28 dias após o início do tratamento do estudo. Não há exigência de tempo mínimo para procedimentos menores, como biópsia ou colocação de acesso vascular.
• Radiação dentro de 14 dias após o início do tratamento do estudo

• Uso atual ou anterior de medicação imunossupressora dentro de 28 dias antes da primeira dose de durvalumabe ou tremelimumabe. As seguintes são exceções a este critério:

  • Intranasal, inalado, esteróides tópicos ou injeções locais de esteróides (por exemplo, injeção intra-articular)
  • Corticosteroides sistêmicos em doses fisiológicas não superiores a 10 mg/dia de prednisona ou equivalente
  • Esteróides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (por exemplo, pré-medicação para tomografia computadorizada)
  • Um período temporário de esteróides para diferentes indicações, a critério do investigador principal (por exemplo, doença pulmonar obstrutiva crônica, radiação, náusea, etc.)
• Qualquer toxicidade não resolvida (> CTCAE grau 2) de terapia anticancerígena anterior. Indivíduos com toxicidade irreversível que não se espera que seja exacerbada pelo produto experimental podem ser incluídos (por exemplo, alopecia, perda auditiva, neuropatia periférica).
• História de fibrose pulmonar por imagem ou biópsia (incluindo secundária a bleomicina), pneumonite (incluindo induzida por drogas) que requer esteróides ≥ 3 semanas, pneumonia em organização (isto é, bronquiolite obliterante, pneumonia em organização criptogênica, etc.) ou evidência de pneumonia ativa na triagem tomografia computadorizada (TC) de tórax com sintomas associados.

• Distúrbios autoimunes ou inflamatórios ativos ou previamente documentados (incluindo doença inflamatória intestinal [por exemplo, colite ou doença de Crohn], diverticulite, doença celíaca, lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de sarcoidose ou síndrome de Wegener (granulomatose com poliangiite, doença de Graves, artrite reumatóide, hipofisite , uveíte, etc)). As seguintes são exceções a este critério:

  • Pacientes com vitiligo ou alopecia
  • Pacientes com hipotireoidismo (por exemplo, após síndrome de Hashimoto) estáveis ​​na reposição hormonal
  • Qualquer condição crônica da pele que não requeira terapia sistêmica
  • Pacientes sem doença autoimune ativa nos últimos 5 anos podem ser incluídos, mas somente após consulta com o médico do estudo
  • Pacientes com diverticulose
  • Pacientes com doença celíaca controlada apenas por dieta
• História de imunodeficiência primária
• História do transplante alogênico de órgãos
• História de hipersensibilidade a durvalumabe, tremelimumabe ou qualquer excipiente
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou contínua, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, hipertensão não controlada, angina pectoris instável, arritmia cardíaca, úlcera péptica ativa ou gastrite, diátese hemorrágica ativa, evidência de hepatite B aguda ou crônica , hepatite C ou vírus da imunodeficiência humana (HIV), ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo ou comprometeriam a capacidade do sujeito de dar consentimento informado por escrito
• Infecção ativa, incluindo tuberculose (avaliação clínica que inclui história clínica, exame físico e achados radiográficos e testes de TB de acordo com a prática local), hepatite B (resultado positivo conhecido do antígeno de superfície do HBV (HBsAg)), hepatite C ou vírus da imunodeficiência humana ( anticorpos HIV 1/2 positivos). Pacientes com infecção por VHB passada ou resolvida (definida como a presença de anticorpo core da hepatite B [anti-HBc] e ausência de HBsAg) são elegíveis. Pacientes positivos para anticorpo de hepatite C (HCV) são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase for negativa para RNA de HCV.
• História conhecida de diagnóstico clínico prévio de tuberculose
• História de carcinomatose leptomeníngea
• Recebimento de vacinação viva atenuada dentro de 30 dias antes da entrada no estudo ou dentro de 30 dias após receber durvalumabe ou tremelimumabe. Vacinas inativadas, como a vacina injetável contra influenza, são permitidas.
• Qualquer condição que, na opinião do investigador, interfira na avaliação do tratamento do estudo ou na interpretação da segurança do paciente ou dos resultados do estudo
• Malignidades diferentes da doença em estudo dentro de 5 anos antes do Ciclo 1, Dia 1, com exceção daqueles com risco insignificante de metástase ou morte e com resultado curativo esperado (como carcinoma in situ do colo do útero adequadamente tratado, basal ou câncer de pele de células escamosas, câncer de próstata localizado tratado cirurgicamente com intenção curativa ou carcinoma ductal in situ tratado cirurgicamente com intenção curativa) ou sob vigilância ativa de acordo com o tratamento padrão (por exemplo, câncer de próstata com escore de Gleason 6 e antígeno específico da próstata (PSA) 10 mg/mL, etc).
• Os pacientes devem concordar em não doar sangue durante a participação neste estudo ou por pelo menos 90 dias após a última infusão de durvalumabe ou tremelimumabe
• Pacientes do sexo feminino grávidas ou amamentando