Valutazione della terapia immunitaria, Duravalumab (MEDI4736) con tremelimumab per tumori a cellule germinali recidivanti/refrattari

Criterio di inclusione:

• Età ≥ 18 anni al momento del consenso informato
• Peso corporeo > 30 kg
• Diagnosi istologicamente confermata di GCT (non seminoma o seminoma negli uomini; non disgerminomi, disgerminomi o germinomi nelle donne o pazienti con GCT della ghiandola pineale) a MSKCC di qualsiasi sito primario (include GCT femminile e GCT intracranico).
• Evidenza di malattia misurabile mediante RECIST 1.1 o aumento dei marcatori tumorali sierici (AFP > 15 ng/mL o HCG > 2,2 mIU/ml).

• I pazienti devono essere progrediti dopo almeno una precedente terapia sistemica per GCT e soddisfare uno dei seguenti criteri:

  un. Pazienti con evidenza di GCT progressivo o ricorrente dopo la progressione prima del trattamento con chemioterapia ad alte dosi (HDCT), definiti come rispondenti ad almeno uno dei seguenti criteri: i. Biopsia tumorale di lesioni nuove o in crescita o non resecabili che dimostrano GCT vitale. In caso di resezione macroscopica incompleta in cui viene trovato un GCT vitale, i pazienti saranno considerati idonei per questo studio.

ii. Marcatori tumorali sierici elevati consecutivi (HCG o AFP) in aumento. L'aumento di un LDH elevato da solo non costituisce una malattia progressiva.

iii. Sviluppo di lesioni nuove o in espansione nel contesto di HCG o AFP persistentemente elevati, anche se HCG e AFP non continuano ad aumentare.

b. Pazienti ritenuti non candidati o che beneficiano di HDCT potenzialmente curativo o di altre opzioni di trattamento curativo definite come segue: i. Pazienti con funzionalità renale inadeguata per HDCT. ii. Pazienti che hanno avuto 3 o più linee di chemioterapia precedente poiché questa popolazione di pazienti storicamente non ha beneficiato dell'HDCT.

iii. Pazienti con recidiva tardiva (recidiva > 2 anni dopo l'ultima terapia) poiché questa popolazione di pazienti storicamente non ha beneficiato dell'HDCT.

iv. Paziente con raccolta di cellule staminali inadeguata per procedere con l'HDCT. v. Pazienti con comorbidità mediche o psicosociali significative che sono ritenute una controindicazione all'HDCT dallo sperimentatore curante.

NOTA: non è consentito un numero massimo di trattamenti precedenti "Progressione" dopo che la terapia precedente è definita come uno qualsiasi dei seguenti: NOTA: i pazienti con "teratoma" clinicamente in crescita (marcatori tumorali in declino normale e progressione radiografica o clinica) devono essere presi in considerazione per chirurgia. Nei pazienti con marcatori tumorali in aumento come unica prova di progressione della malattia in cui l'AFP è <30 o l'HCG è <15, devono essere escluse cause alternative di aumento dei livelli di questi marcatori. (ad esempio, ipogonadismo da soppressione del testosterone di LH, epatite, uso di marijuana).

• I pazienti con metastasi cerebrali sono ammessi allo studio purché i pazienti abbiano completato il trattamento per le metastasi cerebrali, non richiedano più corticosteroidi e siano asintomatici. I soggetti con sintomi neurologici devono essere sottoposti a TAC o risonanza magnetica cerebrale per escludere metastasi cerebrali, a discrezione del medico curante.
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0-2

• Adeguata funzione normale degli organi e del midollo come definito di seguito:

  • Emoglobina ≥ 9,0 g/dL
  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,0 x 109/L (> 1000 per mm3)
  • Conta piastrinica ≥ 100 x 109/L (>100.000 per mm3)
  • Bilirubina sierica ≤ 1,5 x limite superiore della norma istituzionale (ULN) (≤ 3 x ULN istituzionale in pazienti con sindrome di Gilbert)
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x ULN istituzionale a meno che non siano presenti metastasi epatiche, nel qual caso deve essere ≤ 5 x ULN
  • Clearance della creatinina calcolata >30 mL/min mediante la formula di Cockcroft-Gault (Cockcroft e Gault 1976) o mediante raccolta delle urine delle 24 ore per la determinazione della clearance della creatinina

• Evidenza dello stato post-menopausa o test di gravidanza urinario o sierico negativo per le pazienti di sesso femminile in pre-menopausa. Le donne saranno considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi senza una causa medica alternativa. Si applicano i seguenti requisiti specifici per età.

  • Le donne < 50 anni di età sarebbero considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione del trattamento ormonale esogeno e se hanno livelli di ormone luteinizzante e di ormone follicolo-stimolante nell'intervallo post-menopausa per l'istituzione o sottoposti a sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale o isterectomia).
  • Le donne >/= 50 anni di età sarebbero considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni, hanno avuto la menopausa indotta da radiazioni con le ultime mestruazioni > 1 anno fa, hanno avuto la menopausa indotta dalla chemioterapia con le ultime mestruazioni >1 anno fa, o sottoposti a sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale, salpingectomia bilaterale o isterectomia).
• Un test di gravidanza su siero positivo deve essere confermato da un'ecografia pelvica poiché alcuni NSGCT possono secernere beta-hCG e causare una gravidanza falsamente positiva. Non è necessario ripetere l'ecografia pelvica ad ogni ciclo, a meno che il medico curante non lo ritenga necessario.

• Pazienti di sesso femminile con potenziale riproduttivo, definite come sterili non chirurgiche (ad es., legatura delle tube bilaterale, ovariectomia bilaterale o isterectomia completa) o in post-menopausa (vedere sopra per la definizione) e maschi non sterilizzati sessualmente attivi con una partner di sesso femminile potenziale deve essere disposto ad aderire alle seguenti restrizioni:

  • Le donne in età fertile che sono sessualmente attive con un partner maschile non sterilizzato devono accettare di utilizzare almeno 1 metodo contraccettivo altamente efficace dal momento dello screening fino a 180 giorni dopo l'ultima dose della terapia di associazione durvalumab + tremelimumab o 90 giorni dopo la ultima dose di durvalumab in monoterapia. La cessazione del controllo delle nascite dopo questo punto dovrebbe essere discussa con un medico responsabile. L'astinenza periodica, il metodo del ritmo e il metodo dell'astinenza non sono metodi accettabili di controllo delle nascite. Si raccomanda vivamente che i partner maschi non sterilizzati di una paziente utilizzino preservativo maschile più spermicida per tutto questo periodo. Non impegnarsi in attività sessuali per l'intera durata del trattamento farmacologico e il periodo di sospensione del farmaco è una pratica accettabile.
  • I maschi non sterilizzati che sono sessualmente attivi con una partner femminile in età fertile devono utilizzare un preservativo maschile più spermicida dallo screening fino a 180 giorni dopo aver ricevuto l'ultima dose della terapia combinata durvalumab + tremelimumab o 90 giorni dopo aver ricevuto l'ultima dose di durvalumab monoterapia. L'astinenza periodica, il metodo del ritmo e il metodo dell'astinenza non sono metodi accettabili di controllo delle nascite. Non impegnarsi in attività sessuali è una pratica accettabile. I pazienti di sesso maschile dovrebbero astenersi dalla donazione di sperma durante questo periodo. Si raccomanda vivamente che anche le partner di sesso femminile (in età fertile) di pazienti di sesso maschile utilizzino un metodo contraccettivo altamente efficace durante questo periodo.
• - Il soggetto è disposto e in grado di rispettare il protocollo per la durata dello studio, compreso il trattamento, le visite programmate e gli esami, compreso il follow-up.

Criteri di esclusione:

• Coinvolgimento nella pianificazione e/o conduzione dello studio (vale sia per il personale di AstraZeneca che per il personale presso il sito dello studio)
• Precedente iscrizione al presente studio
• Partecipazione a un altro studio clinico con un prodotto sperimentale negli ultimi 14 giorni
• Intervallo QT medio corretto per la frequenza cardiaca (QTc) ≥ 470 ms calcolato da 3 elettrocardiogrammi (ECG) utilizzando la correzione di Fredericia
• Qualsiasi precedente trattamento con un inibitore PD-1 o PD-L1, incluso durvalumab o un anti-CTLA-4, incluso tremelimumab
• Ricezione dell'ultima dose di terapia antitumorale (chemioterapia, immunoterapia, terapia endocrina, terapia mirata, terapia biologica, embolizzazione del tumore, anticorpi monoclonali, altro agente sperimentale) ≤ 14 giorni prima della prima dose del farmaco in studio
• Intervento chirurgico maggiore entro 28 giorni dall'inizio del trattamento in studio. Non è richiesto un tempo minimo per procedure minori come la biopsia o il posizionamento di accessi vascolari.
• Radiazioni entro 14 giorni dall'inizio del trattamento in studio

• Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressivi entro 28 giorni prima della prima dose di durvalumab o tremelimumab. Fanno eccezione a questo criterio:

  • Steroidi intranasali, inalatori, topici o iniezioni locali di steroidi (ad es. iniezione intrarticolare)
  • Corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche non superiori a 10 mg/die di prednisone o suo equivalente
  • Steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (ad es. premedicazione con TAC)
  • Un periodo temporaneo di steroidi per diverse indicazioni, a discrezione del ricercatore principale (ad esempio, broncopneumopatia cronica ostruttiva, radiazioni, nausea, ecc.)
• Qualsiasi tossicità irrisolta (>CTCAE grado 2) da precedente terapia antitumorale. Possono essere inclusi soggetti con tossicità irreversibile che non si prevede ragionevolmente venga esacerbata dal prodotto sperimentale (ad es. alopecia, perdita dell'udito, neuropatia periferica).
• Anamnesi di fibrosi polmonare mediante imaging o biopsia (inclusa secondaria a bleomicina), polmonite (inclusa indotta da farmaci) che richiede steroidi ≥ 3 settimane, polmonite in organizzazione (ad es. bronchiolite obliterante, polmonite in organizzazione criptogenetica, ecc.) o evidenza di polmonite attiva allo screening tomografia computerizzata (TC) del torace con sintomi associati.

• Malattie autoimmuni o infiammatorie attive o precedentemente documentate (tra cui malattia infiammatoria intestinale [per es., colite o morbo di Crohn], diverticolite, malattia celiaca, lupus eritematoso sistemico, sindrome di sarcoidosi o sindrome di Wegener (granulomatosi con poliangioite, morbo di Graves, artrite reumatoide, ipofisite , uveite, ecc)). Fanno eccezione a questo criterio:

  • Pazienti con vitiligine o alopecia
  • Pazienti con ipotiroidismo (p. es., a seguito della sindrome di Hashimoto) stabili con terapia ormonale sostitutiva
  • Qualsiasi condizione cronica della pelle che non richieda una terapia sistemica
  • I pazienti senza malattia autoimmune attiva negli ultimi 5 anni possono essere inclusi, ma solo dopo aver consultato il medico dello studio
  • Pazienti con diverticolosi
  • Pazienti con malattia celiaca controllati dalla sola dieta
• Storia di immunodeficienza primaria
• Storia del trapianto d'organo allogenico
• Storia di ipersensibilità a durvalumab, tremelimumab o qualsiasi eccipiente
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, ipertensione non controllata, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, ulcera peptica attiva o gastrite, diatesi emorragica attiva, evidenza di epatite B acuta o cronica , epatite C o virus dell'immunodeficienza umana (HIV), o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio o comprometterebbero la capacità del soggetto di fornire il consenso informato scritto
• Infezione attiva inclusa la tubercolosi (valutazione clinica che include storia clinica, esame fisico e risultati radiografici e test della tubercolosi in linea con la pratica locale), epatite B (risultato positivo noto per l'antigene di superficie dell'HBV (HBsAg)), epatite C o virus dell'immunodeficienza umana ( anticorpi HIV 1/2 positivi). Sono idonei i pazienti con un'infezione da HBV pregressa o risolta (definita come presenza di anticorpi core dell'epatite B [anti-HBc] e assenza di HBsAg). I pazienti positivi per l'anticorpo dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi è negativa per l'RNA dell'HCV.
• Storia nota di precedente diagnosi clinica di tubercolosi
• Storia di carcinomatosi leptomeningea
• Ricezione della vaccinazione con virus vivo attenuato entro 30 giorni prima dell'ingresso nello studio o entro 30 giorni dalla somministrazione di durvalumab o tremelimumab. Sono consentiti i vaccini inattivati, come il vaccino antinfluenzale iniettabile.
• Qualsiasi condizione che, secondo l'opinione dello sperimentatore, interferirebbe con la valutazione del trattamento in studio o l'interpretazione della sicurezza del paziente o dei risultati dello studio
• Neoplasie diverse dalla malattia in studio entro 5 anni prima del Ciclo 1, Giorno 1, ad eccezione di quelle con un rischio trascurabile di metastasi o morte e con esito curativo atteso (come carcinoma in situ della cervice, basale o carcinoma cutaneo a cellule squamose, carcinoma prostatico localizzato trattato chirurgicamente con intento curativo o carcinoma duttale in situ trattato chirurgicamente con intento curativo) o sottoposti a sorveglianza attiva secondo la gestione standard di cura (ad es. cancro alla prostata con punteggio di Gleason 6 e antigene prostatico specifico (PSA) 10 mg/ml, ecc.).
• I pazienti devono accettare di non donare il sangue durante la partecipazione a questo studio o per almeno 90 giorni dopo l'ultima infusione di durvalumab o tremelimumab
• Pazienti di sesso femminile in gravidanza o allattamento